Veiligheid en werkzaamheid van lokaal natriummetabisulfiet voor de behandeling van calcinose bij patiënten met systemische sclerose (Cal-23)

1. Achtergrond:

   Calcinosis cutis is de afzetting van calcium in de huid en onderhuidse weefsels. Het is een veel voorkomende en invaliderende manifestatie van systemische sclerose (SSc), die 1 op de 4 van deze patiënten treft tijdens het verloop van hun ziekte. Calcinose bij SSc komt het vaakst voor in de handen, vooral de vingers, en binnen de vingers, meestal in de duimen of wijsvinger van de dominante hand. Calcinose bij SSc kan pijn, zwelling van zacht weefsel rond de calciumafzettingen, zweren met daarop een infectie of misvormingen veroorzaken, wat een aanzienlijke impact heeft op de kwaliteit van leven.

   De behandeling van calcinosis cutis is vaak moeilijk en niet succesvol en blijft een onvervulde behoefte bij patiënten met SSc. Bewijsmateriaal komt voornamelijk uit kleine retrospectieve onderzoeken, casusreeksen en casusrapporten, aangezien er geen grote, prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd. De respons op verschillende middelen, zoals topisch of oraal aluminiumhydroxide, topisch of intralesional natriumthiosulfaat, intralesionale corticosteroïden, calciumkanaalblokkers, minocycline, bisfosfonaten en chirurgische excisie is grotendeels onbevredigend gebleven.

   Topisch, intralesional en intraveneus (IV) natriumthiosulfaat zijn onderzocht als behandelingen voor aandoeningen van de cutane calciumafzetting. Aangenomen wordt dat het mechanisme van natriumthiosulfaat bij de behandeling van calciumgerelateerde aandoeningen multifactorieel is. Aangenomen wordt dat het werkt door calcium om te zetten in calciumthiosulfaatzouten, waardoor de oplosbaarheid van calcium toeneemt. Bovendien kan het de productie van waterstofsulfide verhogen, dat vaatverwijdende, antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen heeft, en directe remming van vasculaire calcificaties kan veroorzaken.

   Natriummetabisulfiet (SM) is een anorganische verbinding die wordt gebruikt als desinfectiemiddel, antioxidant en conserveermiddel en die bij reactie met zuurstof natriumsulfaat wordt, een metaboliet van natriumthiosulfaat die een vergelijkbaar vermogen heeft om de agglomeratie van calciumoxalaat en de vorming van calciumstenen te remmen. In 2016 werd voor het eerst topische 25% SM gebruikt bij vier patiënten met dystrofische calcinosis cutis (één met SSc, twee met dermatomyositis en één met radiodermatitis na borstkanker), waarbij een significante afname in omvang, erytheem en pijn werd waargenomen. De auteurs veronderstelden dat plaatselijke SM calciumafzettingen kan oplossen en lokale vasodilatatie en wondgenezing kan bevorderen. Sindsdien is lokaal gebruik van natriummetabisulfiet gerapporteerd als een goedkoop, veilig en veelbelovend nieuw middel voor de behandeling van calcinosis cutis.

   In opdracht van de Calcinosis Working Group van het Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC) hebben we een nieuw radiografisch scoresysteem ontwikkeld en gevalideerd om de ernst van calcinose in de handen van patiënten met SSc te beoordelen, waarbij rekening wordt gehouden met de dekking van het gebied, de dichtheid en de anatomische locatie. Dit scoresysteem is haalbaar en bleek een uitstekende intra- en interbeoordelaarsbetrouwbaarheid te hebben met intra-klassecorrelatiecoëfficiënten (ICC) van .93 (.89-.97) en .89 (.86-.92), respectievelijk. We hebben de uitstekende interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van ons radiografische calcinosescoresysteem bevestigd en het nut ervan aangetoond om veranderingen in de loop van de tijd te detecteren in een recent onderzoek onder 39 patiënten en een validatiecohort van 19 patiënten. Calcinose bij SSc vordert gewoonlijk in de loop van de tijd. In hetzelfde onderzoek had 80% van de patiënten een verslechterende of onveranderde calcinose zonder behandeling na 1 jaar follow-up, zoals gemeten met dit radiologische scoresysteem.

   Gezien het feit dat calcinose een frequente, invaliderende en progressieve complicatie is van SSc zonder effectieve therapieën, is een klinische proef, waarbij gebruik wordt gemaakt van nieuwe uitkomstmaten, waarbij de veiligheid en werkzaamheid van een mogelijke behandeling van calcinose wordt getest, gerechtvaardigd.

2. Primaire/secundaire doelstellingen:

   Ons hoofddoel is om een ​​onderzoek uit te voeren met de volgende primaire en secundaire eindpunten.

   Primaire eindpunten:

   • Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van het gebruik van topische 25% SM tweemaal daags aangebracht bij SSc-patiënten met calcinose van de handen.
   • Om de werkzaamheid van topische 25% SM versus placebo te beoordelen bij het stabiliseren van de calcinoselast of het verminderen van de radiografische progressie van calcinose gedurende vier maanden.

   Secundaire eindpunten:

   • Beoordelen van het effect van plaatselijke 25% SM op de verandering in de Mawdsley Calcinosis Questionnaire, en beoordeling door patiënt en arts van de ernst van calcinose gedurende vier maanden.
   • Om het effect van plaatselijke 25% SM op de verandering in de grootte van calcinose op echografie te beoordelen.

   Om de aanwezigheid van markers van vasculaire schade te beoordelen door tape-stripping bij SSc-patiënten met calcinose.

3. Hypothese:

   Onze hypothese is dat plaatselijke SM gunstig kan zijn bij de behandeling van calcinose bij patiënten met SSc, waardoor de last van calcinose wordt gestabiliseerd, zoals gemeten met het radiologische scoresysteem van de SCTC.

4. Studieontwerp:

   Aan dit prospectieve, placebogecontroleerde onderzoek zullen 20 patiënten deelnemen met SSc en ten minste één calcinotische laesie van de handen die voelbaar is bij lichamelijk onderzoek en meetbaar op handröntgenfoto's. Elke proefpersoon zal een maand voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart een screening-evaluatie ondergaan. Elke proefpersoon zal worden geïnstrueerd om tweemaal daags blindelings een topische 25% SM- of een placebocrème aan te brengen. Persoonlijke vervolgevaluaties zullen gedurende een periode van vier maanden worden uitgevoerd, met maandelijkse vervolgbezoeken via telezorg om de therapietrouw te garanderen en het onderzoeksgeneesmiddel te verstrekken.

5. Studiepopulatie:

   De populatie voor dit onderzoek zal bestaan ​​uit volwassen SSc-patiënten met aanwijzingen voor ten minste één calcinotische laesie van de handen die voelbaar is bij lichamelijk onderzoek en meetbaar op handröntgenfoto's. In- en exclusiecriteria zijn elders ingevoerd.

6. Beschrijving van de behandeling:

   Elke proefpersoon zal worden gerandomiseerd en geïnstrueerd om zichzelf blindelings toe te passen, ofwel SM bereid in koude crème voor kinderen (water-in-olie-emulsie) in een concentratie van 25%, ofwel plaatselijk tweemaal daags een placebo, die zal worden voortgezet zoals getolereerd. Elke patiënt krijgt vinylhandschoenen om de plaatselijke absorptie te verbeteren. Patiënten zullen deelnemen aan een leersessie met voorbeelden en instructies over het gebruik van de crème. Er zullen gedetailleerde instructies aan de patiënten worden verstrekt ter referentie tijdens de behandeling.

7. Beschrijving van beoordelingen:

   Medische geschiedenis inclusief SSc: Significante ziektes uit het verleden of heden, huidige voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief vitamines en kruidenproducten) en een geschiedenis van allergieën of idiosyncratische reacties op medicijnen zullen worden genoteerd op het moment van inschrijving. Demografische en klinische gegevens, waaronder leeftijd, geslacht, ras, rookstatus, ziekteduur gedefinieerd vanaf het begin van RP en vanaf het eerste niet-RP-symptoom, SSc-huidsubtype, betrokkenheid van interne organen en auto-antilichamen, waaronder SSc-specifieke en anti-fosfolipiden antilichamen zullen worden geregistreerd.

   Lichamelijk onderzoek: Een volledig lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door een arts bij de screening, bij aanvang en aan het einde van het onderzoek.

   Vitale kenmerken: De systolische en diastolische bloeddruk, hartslag en temperatuur (°C) worden gemeten na 5 minuten zitten bij screening, baseline en 4 maanden. Vitale tekenen moeten ook worden beoordeeld in het geval van abnormale klinische tekenen en symptomen.

   Laboratoriumtests: Bloed- en urinemonsters voor het meten en evalueren van routinematige bloedlaboratoriumtests CBC, CMP en zwangerschapsurinetests voor vruchtbare vrouwen worden verzameld tijdens de screening en aan het einde van het onderzoek.

   Strippen van tape: Er worden huidmonsters genomen met behulp van de tapestriptechniek, waarbij gebruik wordt gemaakt van vijf standaard D-Squame®-monsterschijfjes (Cuderm, Dallas, VS) op dezelfde plaats op de handen vóór aanvang van de plaatselijke behandeling met SM of een placebo en op dezelfde plaats op de handen. de conclusie.

   Radiologisch onderzoek van calcinose: Beschrijving is elders ingevuld

   Echografie (VS): Beschrijving is elders ingevoerd.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Beschrijving is elders ingevuld.

   Globale beoordelingen van patiënt en arts: Beschrijving is elders ingevoerd.

8. Veiligheidsmonitoring en -rapportage Veiligheid: Tijdens het onderzoek zal de primaire beoordeling van de veiligheid de ontwikkeling van bijwerkingen zijn.

   Bijwerking (AE): Een bijwerking is elke ongewenste medische ervaring die een proefpersoon tijdens een klinische proef overkomt, ongeacht of deze verband houdt met het onderzoeksgeneesmiddel. Een bijwerking kan een bijkomende ziekte, verwonding of enige andere bijkomende aantasting van de gezondheid van de proefpersoon omvatten, evenals abnormale laboratoriumbevindingen als deze van klinische betekenis worden geacht. Bijwerkingen kunnen ook een verergering van een bestaand symptoom of een bestaande aandoening omvatten, of voorvallen na de behandeling die optreden als gevolg van door het protocol voorgeschreven procedures.

   Ernstige bijwerkingen (SAE): Een SAE is een bijwerking die bij elke dosis optreedt en tot een van de volgende uitkomsten leidt:

   • Dood
   • Een levensbedreigende AE
   • Ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname
   • Een aanhoudende of aanzienlijke handicap/ongeschiktheid
   • Een aangeboren afwijking/geboorteafwijking

   Bovendien kunnen belangrijke medische gebeurtenissen die mogelijk niet tot de dood leiden, levensbedreigend zijn of ziekenhuisopname vereisen, als ernstig worden beschouwd wanneer ze, op basis van passend medisch oordeel, de patiënt in gevaar kunnen brengen en medische/chirurgische interventie vereisen om een ​​van de uitkomsten te voorkomen. hierboven genoemd.

9. Statistische overwegingen:

   Statistische analyse:

   Beschrijvende statistieken en frequentieverdelingen van alle relevante variabelen worden gerapporteerd als proporties (%) voor categorische variabelen en als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (bereik) voor continue variabelen. Verschillen in de uitgangssituatie tot 4 maanden en 95%-betrouwbaarheidsintervallen zullen worden berekend voor de gescoorde uitkomsten (röntgenscore, globale beoordeling door de arts door middel van VAS en metingen van de kwaliteit van leven). Voor het primaire werkzaamheidseindpunt, de gemiddelde verandering en standaarddeviatie in de calcinoselast, beoordeeld door middel van een röntgenfoto vanaf de uitgangswaarde tot een bezoek van vier maanden, zullen we Student's t-test gebruiken. De gemiddelde mate van verandering van calcinose op röntgenfoto's wordt berekend met de volgende formule: (XR-score jaar 1 - XR-score basislijn)/tijd. XR-score wordt gedefinieerd als: som van scores voor 22 gewogen gebieden die elke hand beïnvloeden: % gebiedsdekking (0-100) X dichtheid (1-3) X gewicht voor elk gebied.(19)

   Berekening van de steekproefomvang:

   We plannen een onderzoek naar een continue responsvariabele van onafhankelijke controle- en proefpersonen met 1 controle(s) per proefpersoon. In een eerder onderzoek was de respons binnen elke proefgroep normaal verdeeld met een standaardafwijking van 3,2. Als het werkelijke verschil tussen de experimentele en controlegemiddelden 4,2 is, zullen we 10 proefpersonen en 10 controlepersonen moeten bestuderen om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de populatiegemiddelden van de experimentele en controlegroepen gelijk zijn aan de waarschijnlijkheid ( vermogen) 0,8. De kans op een Type I-fout die bij deze toetsing van deze nulhypothese hoort, bedraagt ​​0,05.

10. Risico's van de behandeling De belangrijkste risico's van de behandeling zijn dezelfde als de risico's die voortvloeien uit het gebruik van een andere crème of plaatselijke behandeling; deelnemers kunnen een brandend gevoel, pijn of allergieën ervaren in het behandelingsgebied. In het geval van een van deze bijwerkingen zal de deelnemer worden beoordeeld door een dermatoloog die lid is van ons team.

In een review uit 2022 waarin het beste wetenschappelijke bewijs van alle gepubliceerde werken waarin het gebruik van natriummetabisulfietcrème voor de behandeling van huidverkalkingen bij auto-immuunpatiënten werd opgenomen, werd geanalyseerd, vertoonde op een totaal van zeven patiënten geen van hen enige nadelige gevolgen. effect bij het aanbrengen van genoemde crème, dus met het huidige bewijsmateriaal tot nu toe is de kans op enig nadelig effect van het gebruik van deze plaatselijke behandeling zeer laag, dat wil zeggen minder dan 0,1% of minder dan 1 persoon op de 1000 mensen die deze crème gebruiken.