Segurança e eficácia do metabissulfito de sódio tópico para o tratamento da calcinose em pacientes com esclerose sistêmica (Cal-23)

1. Fundo:

   Calcinose cutânea é a deposição de cálcio na pele e nos tecidos subcutâneos. É uma manifestação comum e debilitante da esclerose sistêmica (ES), afetando 1 em cada 4 desses pacientes ao longo da doença. A calcinose na ES ocorre mais frequentemente nas mãos, particularmente nos dedos, e dentro dos dedos, mais comumente nos polegares ou indicadores da mão dominante. A calcinose na ES pode causar dor, inchaço dos tecidos moles ao redor dos depósitos de cálcio, úlceras com infecção sobreposta ou deformidades, levando a um impacto significativo na qualidade de vida.

   O tratamento da calcinose cutânea é muitas vezes difícil e mal sucedido e continua a ser uma necessidade não satisfeita em pacientes com ES. As evidências vêm principalmente de pequenos estudos retrospectivos, séries de casos e relatos de casos, uma vez que não foram realizados grandes ensaios prospectivos randomizados e controlados. A resposta a vários agentes, como hidróxido de alumínio tópico ou oral, tiossulfato de sódio tópico ou intralesional, corticosteróides intralesionais, bloqueadores dos canais de cálcio, minociclina, bifosfonatos e excisão cirúrgica permaneceu em grande parte insatisfatória.

   O tiossulfato de sódio tópico, intralesional e intravenoso (IV) tem sido estudado como tratamento para distúrbios de deposição cutânea de cálcio. Acredita-se que o mecanismo do tiossulfato de sódio no tratamento de distúrbios relacionados ao cálcio seja multifatorial. Acredita-se que atue transformando o cálcio em sais de tiossulfato de cálcio, aumentando assim a solubilidade do cálcio. Além disso, pode aumentar a produção de sulfeto de hidrogênio, que possui propriedades vasodilatadoras, antioxidantes e antiinflamatórias, podendo causar inibição direta de calcificações vasculares.

   O metabissulfito de sódio (SM) é um composto inorgânico utilizado como desinfetante, antioxidante e conservante que, ao reagir com o oxigênio, transforma-se em sulfato de sódio, metabólito do tiossulfato de sódio que possui capacidade semelhante de inibir a aglomeração de oxalato de cálcio e a formação de cálculos de cálcio. Em 2016, SM tópico 25% foi utilizado pela primeira vez em quatro pacientes com calcinose cutânea distrófica (um com ES, dois com dermatomiosite e um com radiodermatite após câncer de mama), apresentando diminuição significativa do tamanho, eritema e dor. Os autores levantaram a hipótese de que a SM tópica pode dissolver os depósitos de cálcio e promover vasodilatação local e cicatrização de feridas. Desde então, o uso tópico de metabissulfito de sódio tem sido relatado como um novo agente barato, seguro e promissor para o tratamento da calcinose cutânea.

   Em nome do Grupo de Trabalho de Calcinose do Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC), desenvolvemos e validamos um novo sistema de pontuação radiográfica para avaliar a gravidade da calcinose que afeta as mãos de pacientes com ES, que leva em conta a cobertura da área, densidade e localização anatômica. Este sistema de pontuação é viável e demonstrou ter excelente confiabilidade intra e interavaliadores com coeficientes de correlação intraclasse (CCI) de 0,93 (0,89-0,97) e 0,89 (0,86-0,92), respectivamente. Confirmamos a excelente confiabilidade interavaliadores do nosso sistema de pontuação radiográfica de calcinose e demonstramos sua utilidade para detectar alterações ao longo do tempo em um estudo recente de 39 pacientes e uma coorte de validação de 19 pacientes. A calcinose na ES geralmente progride ao longo do tempo. Neste mesmo estudo, 80% dos pacientes apresentaram calcinose piorada ou inalterada sem tratamento no acompanhamento de 1 ano, conforme medido por este sistema de pontuação radiológica.

   Dado que a calcinose é uma complicação frequente, debilitante e progressiva da ES sem terapias eficazes, justifica-se um ensaio clínico, utilizando novas medidas de resultados, testando a segurança e eficácia de um potencial tratamento da calcinose.

2. Objetivos primários/secundários:

   Nosso principal objetivo é realizar um estudo com os seguintes endpoints primários e secundários.

   Pontos de extremidade primários:

   • Avaliar a segurança e tolerabilidade do uso tópico de SM 25% aplicado duas vezes ao dia em pacientes com ES com calcinose afetando as mãos.
   • Avaliar a eficácia do SM tópico a 25% versus placebo na estabilização da carga de calcinose ou na redução da progressão radiográfica da calcinose ao longo de quatro meses.

   Pontos de extremidade secundários:

   • Avaliar o efeito do SM tópico a 25% na mudança no Questionário de Calcinose Mawdsley e na avaliação do paciente e do médico sobre a gravidade da calcinose ao longo de quatro meses.
   • Avaliar o efeito do SM tópico a 25% na alteração do tamanho da calcinose na ultrassonografia.

   Avaliar a presença de marcadores de dano vascular por tape stripping em pacientes com ES e calcinose.

3. Hipótese:

   Nossa hipótese é que a SM tópica pode ser benéfica no tratamento da calcinose em pacientes com ES, estabilizando a carga da calcinose medida pelo sistema de pontuação radiológica SCTC.

4. Design de estudo:

   Este estudo prospectivo controlado por placebo incluirá 20 pacientes com ES e pelo menos uma lesão calcinótica nas mãos que é palpável no exame físico e mensurável nas radiografias das mãos. Cada sujeito será submetido a uma avaliação de triagem 1 mês antes do início do tratamento com o medicamento do estudo. Cada sujeito será instruído a autoaplicar cegamente SM tópico 25% ou creme placebo duas vezes ao dia. As avaliações presenciais de acompanhamento serão realizadas por um período de 4 meses, com visitas mensais de acompanhamento por telessaúde para garantir a adesão e fornecer o medicamento do estudo.

5. População do estudo:

   A população deste estudo consistirá de pacientes adultos com ES com evidência de pelo menos uma lesão calcinótica nas mãos que é palpável no exame físico e mensurável nas radiografias das mãos. Os critérios de inclusão e exclusão foram inseridos em outro lugar.

6. Descrição do tratamento:

   Cada sujeito será randomizado e instruído a autoaplicar cegamente, seja SM preparado em creme frio pediátrico (emulsão de água em óleo) em uma concentração de 25% ou placebo topicamente duas vezes ao dia, que será continuado conforme tolerado. Luvas de vinil serão fornecidas a cada paciente para melhorar a absorção tópica. Os pacientes participarão de uma sessão de aprendizado com exemplos e instruções de uso do creme. Instruções detalhadas serão fornecidas aos pacientes para referência durante o tratamento.

7. Descrição das Avaliações:

   Histórico médico, incluindo ES: doenças passadas ou presentes significativas, medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas e produtos fitoterápicos) e histórico de alergias ou respostas idiossincráticas a medicamentos serão anotados no momento da inscrição. Dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, raça, tabagismo, duração da doença definida desde o início da RP e desde o primeiro sintoma não-RP, subtipo de pele com ES, envolvimento de órgãos internos e autoanticorpos, incluindo específicos para ES e antifosfolípides anticorpos serão registrados.

   Exame físico: Um exame físico completo será realizado por um médico na triagem, no início e no final do estudo.

   Sinais vitais: pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca e temperatura (°C) serão medidas após sentar por 5 minutos na triagem, linha de base e 4 meses. Os sinais vitais também devem ser avaliados no caso de sinais e sintomas clínicos anormais.

   Exames laboratoriais: Amostras de sangue e urina para medição e avaliação de exames laboratoriais de sangue de rotina CBC, CMP e teste de urina de gravidez para mulheres férteis serão coletadas na triagem e no final do estudo.

   Tape stripping: Amostras de pele serão obtidas usando a técnica de tape stripping, utilizando cinco discos de amostragem padrão D-Squame® (Cuderm, Dallas, EUA) no mesmo local das mãos antes do início do tratamento tópico com SM ou placebo e em a conclusão.

   Exame radiológico de calcinose: A descrição foi inserida em outro lugar

   Ultrassonografia (US): A descrição foi inserida em outro lugar.

   Questionário de calcinose de Mawdsley (MCQ): A descrição foi inserida em outro lugar.

   Avaliações globais do paciente e do médico: A descrição foi inserida em outro lugar.

8. Monitoramento e relatórios de segurança Segurança: Durante o estudo, a avaliação primária de segurança será o desenvolvimento de eventos adversos.

   Evento Adverso (EA): Um EA é qualquer experiência médica desfavorável que ocorre a um sujeito durante um ensaio clínico, seja relacionado ao medicamento em estudo. Um EA pode incluir uma doença intercorrente, lesão ou qualquer outro comprometimento concomitante da saúde do sujeito, bem como resultados laboratoriais anormais, se for considerado de importância clínica. Os EAs também podem incluir o agravamento de um sintoma ou condição existente ou eventos pós-tratamento que ocorrem devido a procedimentos exigidos pelo protocolo.

   Evento Adverso Grave (SAE): Um SAE é um EA que ocorre em qualquer dose que resulta em qualquer um dos seguintes resultados:

   • Morte
   • Um EA com risco de vida
   • Hospitalização hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente
   • Uma deficiência/incapacidade persistente ou significativa
   • Uma anomalia congênita/defeito congênito

   Além disso, eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ameaçar a vida ou exigir hospitalização podem ser considerados graves quando, com base no julgamento médico apropriado, podem comprometer o sujeito e exigir intervenção médica/cirúrgica para prevenir um dos resultados. listado acima.

9. Considerações estatísticas:

   Análise estatística:

   Estatísticas descritivas e distribuições de frequência de todas as variáveis ​​de interesse serão relatadas como proporções (%) para variáveis ​​categóricas e como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo) para variáveis ​​contínuas. Diferenças da linha de base para 4 meses e intervalos de confiança de 95% serão calculados para resultados pontuados (pontuação de raio-x, avaliação global do médico por VAS e medidas de qualidade de vida). Para o endpoint primário de eficácia, alteração média e desvio padrão na carga de calcinose avaliada por radiografia desde o início até a visita de 4 meses, usaremos o teste t de Student. A taxa média de alteração da calcinose na radiografia será calculada com a seguinte fórmula: (pontuação XR do ano 1 - pontuação XR basal)/tempo. A pontuação XR é definida como: soma das pontuações para 22 áreas ponderadas que afetam cada mão: % cobertura da área (0-100) X densidade (1-3) X peso para cada área.(19)

   Cálculo do tamanho da amostra:

   Estamos planejando um estudo de uma variável de resposta contínua de controle independente e sujeitos experimentais com 1 controle(s) por sujeito experimental. Num estudo anterior, a resposta dentro de cada grupo de sujeitos foi normalmente distribuída com desvio padrão 3,2. Se a verdadeira diferença nas médias experimental e de controle for 4,2, precisaremos estudar 10 sujeitos experimentais e 10 sujeitos de controle para podermos rejeitar a hipótese nula de que as médias populacionais dos grupos experimental e de controle são iguais em probabilidade ( potência) 0,8. A probabilidade de erro Tipo I associada a este teste desta hipótese nula é 0,05.

10. Riscos do Tratamento Os principais riscos do tratamento são os mesmos secundários ao uso de qualquer outro creme ou tratamento tópico; os participantes podem sentir queimação, dor ou alergias na área de tratamento. Caso ocorra algum desses efeitos adversos, o participante será avaliado por um Dermatologista integrante de nossa equipe.

Porém, em revisão de 2022 em que foram analisadas as melhores evidências científicas de todos os trabalhos publicados que incluíam o uso de creme de metabissulfito de sódio para tratamento de calcificações cutâneas em pacientes autoimunes, de um total de 7 pacientes, nenhum deles apresentou qualquer efeito adverso. efeito com a aplicação do referido creme, portanto com as evidências atuais até o momento, a probabilidade de apresentar algum efeito adverso com o uso deste tratamento tópico é muito baixa, ou seja, menos de 0,1% ou menos de 1 pessoa em cada 1000 pessoas quem usa este creme.