Sicherheit und Wirksamkeit von topischem Natriummetabisulfit zur Behandlung von Kalzinose bei Patienten mit systemischer Sklerose (Cal-23)

1. Hintergrund:

   Calcinosis cutis ist die Ablagerung von Kalzium in der Haut und im Unterhautgewebe. Es handelt sich um eine häufige und schwächende Manifestation der systemischen Sklerose (SSc), von der jeder vierte dieser Patienten im Verlauf seiner Erkrankung betroffen ist. Kalzinose bei SSc tritt am häufigsten an den Händen auf, insbesondere an den Fingern, und innerhalb der Finger, am häufigsten am Daumen oder Zeigefinger der dominanten Hand. Kalzinose bei SSc kann Schmerzen, Schwellungen des Weichgewebes um die Kalkablagerungen, Geschwüre mit überlagerter Infektion oder Deformitäten verursachen, was zu erheblichen Auswirkungen auf die Lebensqualität führt.

   Die Behandlung der Calcinosis cutis ist oft schwierig und erfolglos und stellt bei Patienten mit SSc weiterhin einen ungedeckten Bedarf dar. Die Evidenz stammt hauptsächlich aus kleinen retrospektiven Studien, Fallserien und Fallberichten, da keine großen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien durchgeführt wurden. Die Reaktion auf verschiedene Wirkstoffe wie topisches oder orales Aluminiumhydroxid, topisches oder intraläsionales Natriumthiosulfat, intraläsionale Kortikosteroide, Kalziumkanalblocker, Minocyclin, Bisphosphonate und chirurgische Entfernung blieb weitgehend unbefriedigend.

   Topisches, intraläsionales und intravenöses (IV) Natriumthiosulfat wurde zur Behandlung von Störungen der kutanen Kalziumablagerung untersucht. Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Natriumthiosulfat bei der Behandlung kalziumbedingter Erkrankungen multifaktoriell ist. Es wird angenommen, dass es durch die Umwandlung von Calcium in Calciumthiosulfatsalze wirkt und so die Calciumlöslichkeit erhöht. Darüber hinaus kann es die Produktion von Schwefelwasserstoff erhöhen, der gefäßerweiternde, antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften hat und eine direkte Hemmung von Gefäßverkalkungen bewirken kann.

   Natriummetabisulfit (SM) ist eine anorganische Verbindung, die als Desinfektionsmittel, Antioxidans und Konservierungsmittel verwendet wird und bei Reaktion mit Sauerstoff zu Natriumsulfat wird, einem Metaboliten von Natriumthiosulfat, der eine ähnliche Fähigkeit besitzt, die Agglomeration von Calciumoxalat und die Bildung von Calciumsteinen zu hemmen. Im Jahr 2016 wurde topisches 25 %iges SM zum ersten Mal bei vier Patienten mit dystrophischer Calcinosis cutis (eine mit SSc, zwei mit Dermatomyositis und eine mit Radiodermatitis nach Brustkrebs) angewendet und zeigte eine signifikante Abnahme der Größe, des Erythems und der Schmerzen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass topisches SM Kalziumablagerungen auflösen und die lokale Gefäßerweiterung und Wundheilung fördern kann. Seitdem gilt die topische Anwendung von Natriummetabisulfit als kostengünstiges, sicheres und vielversprechendes neues Mittel zur Behandlung von Calcinosis cutis.

   Im Auftrag der Kalzinose-Arbeitsgruppe des Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC) haben wir ein neuartiges radiologisches Bewertungssystem entwickelt und validiert, um den Schweregrad der Kalzinose an den Händen von Patienten mit SSc zu beurteilen, das Flächenabdeckung, Dichte und anatomische Lage berücksichtigt. Dieses Bewertungssystem ist machbar und weist mit Intra-Class-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,93 (0,89–0,97) und 0,89 eine hervorragende Intra- und Inter-Beurteiler-Zuverlässigkeit auf (.86-.92). In einer aktuellen Studie mit 39 Patienten und einer Validierungskohorte von 19 Patienten haben wir die hervorragende Zuverlässigkeit unseres radiologischen Kalzinose-Bewertungssystems zwischen den Bewertern bestätigt und seine Nützlichkeit zur Erkennung von Veränderungen im Laufe der Zeit demonstriert. Die Kalzinose bei SSc schreitet normalerweise mit der Zeit voran. In derselben Studie hatten 80 % der Patienten nach einem Jahr Nachuntersuchung eine sich verschlimmernde oder unveränderte Kalzinose ohne Behandlung, gemessen anhand dieses radiologischen Bewertungssystems.

   Angesichts der Tatsache, dass Kalzinose eine häufige, schwächende und fortschreitende Komplikation von SSc ohne wirksame Therapien ist, ist eine klinische Studie mit neuartigen Ergebnismaßen erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer möglichen Behandlung von Kalzinose zu testen.

2. Primäre/sekundäre Ziele:

   Unser Hauptziel ist die Durchführung einer Studie mit den folgenden primären und sekundären Endpunkten.

   Primäre Endpunkte:

   • Zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der topischen Anwendung von 25 % SM, die zweimal täglich bei SSc-Patienten mit Kalzinose der Hände angewendet wird.
   • Beurteilung der Wirksamkeit von topischem 25 %igem SM im Vergleich zu Placebo bei der Stabilisierung der Kalzinoselast oder der Verringerung des radiologischen Fortschreitens der Kalzinose über einen Zeitraum von vier Monaten.

   Sekundäre Endpunkte:

   • Zur Beurteilung der Wirkung von topischem 25 % SM auf die Veränderung im Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen und zur Beurteilung des Kalzinose-Schweregrades durch Patient und Arzt über einen Zeitraum von vier Monaten.
   • Beurteilung der Wirkung von topischem 25 % SM auf die Größenänderung der Kalzinose im Ultraschall.

   Beurteilung des Vorhandenseins von Markern für Gefäßschäden durch Abziehen des Klebebandes bei SSc-Patienten mit Kalzinose.

3. Hypothese:

   Wir gehen davon aus, dass topisches SM bei der Behandlung von Kalzinose bei Patienten mit SSc von Vorteil sein kann und die durch das radiologische Bewertungssystem SCTC gemessene Belastung durch Kalzinose stabilisiert.

4. Studiendesign:

   An dieser prospektiven, placebokontrollierten Studie werden 20 Patienten mit SSc und mindestens einer kalzinotischen Läsion der Hände teilnehmen, die bei der körperlichen Untersuchung tastbar und auf Handröntgenaufnahmen messbar ist. Jeder Proband wird einen Monat vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament einer Screening-Bewertung unterzogen. Jeder Proband wird angewiesen, zweimal täglich blind entweder eine topische 25 %ige SM- oder eine Placebo-Creme aufzutragen. Persönliche Nachuntersuchungen werden alle vier Monate durchgeführt, mit monatlichen Telemedizin-Nachuntersuchungen, um die Einhaltung sicherzustellen und Studienmedikamente bereitzustellen.

5. Studienpopulation:

   Die Population dieser Studie besteht aus erwachsenen SSc-Patienten mit Anzeichen von mindestens einer kalzinotischen Läsion der Hände, die bei der körperlichen Untersuchung tastbar und auf Handröntgenaufnahmen messbar ist. Einschluss- und Ausschlusskriterien wurden an anderer Stelle eingetragen.

6. Beschreibung der Behandlung:

   Jeder Proband wird randomisiert und angewiesen, entweder SM, zubereitet in pädiatrischer Kaltcreme (Wasser-in-Öl-Emulsion) in einer Konzentration von 25 % oder Placebo, zweimal täglich topisch anzuwenden, wobei die Behandlung je nach Verträglichkeit fortgesetzt wird. Jeder Patient erhält Vinylhandschuhe, um die topische Absorption zu verbessern. Die Patienten nehmen an einer Lernsitzung mit Beispielen und Anweisungen zur Anwendung der Creme teil. Detaillierte Anweisungen werden den Patienten als Referenz während der Behandlung zur Verfügung gestellt.

7. Beschreibung der Bewertungen:

   Krankengeschichte einschließlich SSc: Bedeutende frühere oder gegenwärtige Krankheiten, aktuelle verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (einschließlich Vitamine und Kräuterprodukte) sowie Allergien oder eigenwillige Reaktionen auf Medikamente in der Vorgeschichte werden zum Zeitpunkt der Einschreibung notiert. Demografische und klinische Daten, einschließlich Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Krankheitsdauer, definiert ab Beginn der RP und ab dem ersten Nicht-RP-Symptom, SSc-Hautsubtyp, Beteiligung innerer Organe und Autoantikörper, einschließlich SSc-spezifischer und Anti-Phospholipid Antikörper werden erfasst.

   Körperliche Untersuchung: Eine vollständige körperliche Untersuchung wird von einem Arzt beim Screening, zu Studienbeginn und am Ende der Studie durchgeführt.

   Vitalfunktionen: Systolischer und diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz und Temperatur (°C) werden nach 5-minütigem Sitzen beim Screening, zu Studienbeginn und nach 4 Monaten gemessen. Bei abnormalen klinischen Anzeichen und Symptomen sollten auch die Vitalfunktionen beurteilt werden.

   Labortests: Blut- und Urinproben zur Messung und Auswertung routinemäßiger Blutlabortests CBC, CMP und Schwangerschaftsurintests für fruchtbare Frauen werden beim Screening und am Ende der Studie entnommen.

   Abziehen des Klebebands: Hautproben werden mit der Klebebandabziehtechnik unter Verwendung von fünf Standard-D-Squame®-Probenahmescheiben (Cuderm, Dallas, USA) an derselben Stelle an den Händen vor Beginn der topischen Behandlung mit SM oder einem Placebo und bei der Abschluss.

   Radiologische Untersuchung der Kalzinose: Die Beschreibung wurde an anderer Stelle eingegeben

   Ultraschall (USA): Die Beschreibung wurde an anderer Stelle eingegeben.

   Mawdsley-Kalzinose-Fragebogen (MCQ): Die Beschreibung wurde an anderer Stelle eingegeben.

   Globale Beurteilungen von Patienten und Ärzten: Die Beschreibung wurde an anderer Stelle eingegeben.

8. Sicherheitsüberwachung und -berichterstattung Sicherheit: Während der Studie wird die Entwicklung unerwünschter Ereignisse die primäre Sicherheitsbewertung sein.

   Unerwünschtes Ereignis (UE): Ein UE ist jedes unerwünschte medizinische Erlebnis, das einem Probanden während einer klinischen Studie widerfährt, unabhängig davon, ob es mit dem Studienmedikament zusammenhängt. Ein UE kann eine zwischenzeitliche Krankheit, Verletzung oder jede andere damit einhergehende Beeinträchtigung der Gesundheit des Probanden sowie abnormale Laborbefunde umfassen, sofern diese als klinisch bedeutsam angesehen werden. Zu den Nebenwirkungen können auch die Verschlechterung eines bestehenden Symptoms oder Zustands oder Ereignisse nach der Behandlung gehören, die aufgrund protokollpflichtiger Verfahren auftreten.

   Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE): Ein SAE ist ein UE, das bei jeder Dosis auftritt und zu einem der folgenden Ergebnisse führt:

   • Tod
   • Eine lebensbedrohliche AE
   • Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
   • Eine anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
   • Eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler

   Darüber hinaus können wichtige medizinische Ereignisse, die möglicherweise nicht zum Tod führen, nicht lebensbedrohlich sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern, als schwerwiegend angesehen werden, wenn sie nach angemessener medizinischer Beurteilung das Subjekt gefährden und einen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der Ergebnisse zu verhindern oben aufgelistet.

9. Statistische Überlegungen:

   Statistische Analyse:

   Beschreibende Statistiken und Häufigkeitsverteilungen aller interessierenden Variablen werden als Anteile (%) für kategoriale Variablen und als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Bereich) für kontinuierliche Variablen angegeben. Für die bewerteten Ergebnisse (Röntgen-Score, globale Beurteilung des Arztes durch VAS und Messungen der Lebensqualität) werden Unterschiede zwischen Baseline und 4-Monats-Unterschiede und 95 %-Konfidenzintervalle berechnet. Für den primären Wirksamkeitsendpunkt, die mittlere Änderung und Standardabweichung der Kalzinosebelastung, die anhand einer Röntgenaufnahme vom Ausgangswert bis zum 4-monatigen Besuch beurteilt wird, verwenden wir den Student-t-Test. Die mittlere Änderungsrate der Kalzinose im Röntgenbild wird mit der folgenden Formel berechnet: (XR-Score für Jahr 1 – XR-Score zu Studienbeginn)/Zeit. Der XR-Score ist definiert als: Summe der Scores für 22 gewichtete Bereiche, die jede Hand betreffen: % Flächenabdeckung (0–100) x Dichte (1–3) x Gewicht für jeden Bereich.(19)

   Berechnung der Stichprobengröße:

   Wir planen eine Studie einer kontinuierlichen Antwortvariablen von unabhängigen Kontroll- und Versuchspersonen mit 1 Kontrolle(n) pro Versuchsperson. In einer früheren Studie war die Reaktion innerhalb jeder Probandengruppe normalverteilt mit einer Standardabweichung von 3,2. Wenn der wahre Unterschied zwischen den Mittelwerten der Versuchs- und Kontrollgruppe 4,2 beträgt, müssen wir 10 Versuchspersonen und 10 Kontrollpersonen untersuchen, um die Nullhypothese zurückweisen zu können, dass die Populationsmittelwerte der Versuchs- und Kontrollgruppe mit der Wahrscheinlichkeit gleich sind ( Leistung) 0,8. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Fehlerwahrscheinlichkeit vom Typ I beträgt 0,05.

10. Risiken der Behandlung Die Hauptrisiken der Behandlung sind dieselben wie diejenigen, die bei der Verwendung anderer Cremes oder topischer Behandlungen auftreten. Bei den Teilnehmern kann es im Behandlungsbereich zu Brennen, Schmerzen oder Allergien kommen. Im Falle einer dieser Nebenwirkungen wird der Teilnehmer von einem Dermatologen unseres Teams untersucht.

In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2022, in der die besten wissenschaftlichen Belege aller veröffentlichten Arbeiten analysiert wurden, die die Verwendung von Natriummetabisulfit-Creme zur Behandlung von Hautverkalkungen bei Autoimmunpatienten beinhalteten, zeigte sich jedoch, dass von insgesamt 7 Patienten keiner negative Nebenwirkungen aufwies Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer nachteiligen Wirkung durch die Anwendung dieser topischen Behandlung nach dem aktuellen Stand der Erkenntnisse sehr gering, d. h. weniger als 0,1 % oder weniger als 1 Person von 1000 Personen Wer verwendet diese Creme?