Innocuité et efficacité du métabisulfite de sodium topique pour le traitement de la calcinose chez les patients atteints de sclérose systémique (Cal-23)

1. Arrière-plan:

   La calcinose cutanée est le dépôt de calcium dans la peau et les tissus sous-cutanés. Il s’agit d’une manifestation courante et débilitante de la sclérose systémique (SSc), touchant 1 patient sur 4 au cours de sa maladie. La calcinose dans la ScS survient le plus souvent dans les mains, en particulier dans les doigts, et à l'intérieur des doigts, le plus souvent dans les pouces ou l'index de la main dominante. La calcinose dans la ScS peut provoquer des douleurs, un gonflement des tissus mous autour des dépôts de calcium, des ulcères avec infection superposée ou des déformations, entraînant un impact significatif sur la qualité de vie.

   Le traitement de la calcinose cutanée est souvent difficile et infructueux et reste un besoin non satisfait chez les patients atteints de ScS. Les preuves proviennent principalement de petites études rétrospectives, de séries de cas et de rapports de cas, puisqu'aucun essai contrôlé randomisé prospectif de grande envergure n'a été mené. La réponse à divers agents, tels que l'hydroxyde d'aluminium topique ou oral, le thiosulfate de sodium topique ou intralésionnel, les corticostéroïdes intralésionnels, les inhibiteurs calciques, la minocycline, les bisphosphonates et l'excision chirurgicale est restée largement insatisfaisante.

   Le thiosulfate de sodium topique, intralésionnel et intraveineux (IV) a été étudié comme traitement des troubles des dépôts cutanés de calcium. On pense que le mécanisme du thiosulfate de sodium dans le traitement des troubles liés au calcium est multifactoriel. On pense qu'il agit en transformant le calcium en sels de thiosulfate de calcium, augmentant ainsi la solubilité du calcium. De plus, il peut augmenter la production de sulfure d’hydrogène, qui possède des propriétés vasodilatatrices, antioxydantes et anti-inflammatoires, et peut provoquer une inhibition directe des calcifications vasculaires.

   Le métabisulfite de sodium (SM) est un composé inorganique utilisé comme désinfectant, antioxydant et agent conservateur qui, lorsqu'il réagit avec l'oxygène, devient du sulfate de sodium, un métabolite du thiosulfate de sodium qui a une capacité similaire à inhiber l'agglomération de l'oxalate de calcium et la formation de calculs de calcium. En 2016, du SM topique à 25 % a été utilisé pour la première fois chez quatre patientes atteintes de calcinose cutanée dystrophique (une avec ScS, deux avec dermatomyosite et une avec radio-dermatite après cancer du sein), montrant une diminution significative de la taille, de l'érythème et de la douleur. Les auteurs ont émis l'hypothèse que le SM topique pourrait dissoudre les dépôts de calcium et favoriser la vasodilatation locale et la cicatrisation des plaies. Depuis lors, l'utilisation topique du métabisulfite de sodium a été signalée comme un nouvel agent peu coûteux, sûr et prometteur pour le traitement de la calcinose cutanée.

   Au nom du groupe de travail sur la calcinose du Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC), nous avons développé et validé un nouveau système de notation radiographique pour évaluer la gravité de la calcinose affectant les mains des patients atteints de ScS, qui tient compte de la couverture de la zone, de la densité et de l'emplacement anatomique. Ce système de notation est réalisable et s'est avéré avoir une excellente fiabilité intra et inter-évaluateurs avec des coefficients de corrélation intra-classe (ICC) de 0,93 (0,89-0,97) et 0,89. (.86-.92), respectivement. Nous avons confirmé l'excellente fiabilité inter-évaluateurs de notre système de notation radiographique de la calcinose et démontré son utilité pour détecter les changements au fil du temps dans une étude récente portant sur 39 patients et une cohorte de validation de 19 patients. La calcinose dans la ScS progresse généralement avec le temps. Dans cette même étude, 80 % des patients présentaient une aggravation ou une calcinose inchangée sans traitement à un an de suivi, telle que mesurée par ce système de notation radiologique.

   Étant donné que la calcinose est une complication fréquente, débilitante et progressive de la ScS sans traitement efficace, un essai clinique, utilisant de nouveaux mesures de résultats, testant l'innocuité et l'efficacité d'un traitement potentiel de la calcinose est justifié.

2. Objectifs primaires/secondaires :

   Notre objectif principal est de mener une étude avec les critères d'évaluation primaires et secondaires suivants.

   Critères d'évaluation principaux :

   • Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'utilisation topique de SM à 25 % appliquée deux fois par jour chez les patients atteints de ScS atteints de calcinose affectant les mains.
   • Évaluer l'efficacité du SM topique à 25 % par rapport au placebo pour stabiliser le fardeau de la calcinose ou réduire la progression radiographique de la calcinose sur quatre mois.

   Critères secondaires :

   • Évaluer l'effet du SM topique à 25 % sur l'évolution du questionnaire sur la calcinose de Mawdsley et l'évaluation par le patient et le médecin de la gravité de la calcinose sur quatre mois.
   • Évaluer l'effet du SM topique à 25 % sur le changement de taille de la calcinose à l'échographie.

   Évaluer la présence de marqueurs de lésions vasculaires par stripping chez les patients atteints de ScS atteints de calcinose.

3. Hypothèse:

   Nous émettons l'hypothèse que le SM topique pourrait être bénéfique dans le traitement de la calcinose chez les patients atteints de ScS stabilisant le fardeau de la calcinose tel que mesuré par le système de notation radiologique SCTC.

4. Étudier le design:

   Cet essai prospectif contrôlé par placebo recrutera 20 patients atteints de ScS et au moins une lésion calcinotique des mains palpable à l'examen physique et mesurable sur les radiographies des mains. Chaque sujet subira une évaluation préalable 1 mois avant le début du traitement avec le médicament à l'étude. Chaque sujet sera invité à s'auto-appliquer aveuglément soit une crème topique à 25 % de SM, soit une crème placebo deux fois par jour. Des évaluations de suivi en personne seront effectuées sur une période de 4 mois, avec des visites de suivi mensuelles en télésanté pour garantir l'observance et fournir le médicament à l'étude.

5. Population étudiée :

   La population de cette étude sera composée de patients adultes atteints de ScS présentant des signes d'au moins une lésion calcinotique des mains palpable à l'examen physique et mesurable sur les radiographies des mains. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont été saisis ailleurs.

6. Description du traitement :

   Chaque sujet sera randomisé et invité à s'auto-appliquer aveuglément, soit du SM préparé dans de la crème froide pédiatrique (émulsion eau dans huile) à une concentration de 25 %, soit un placebo topique deux fois par jour, qui sera poursuivi selon la tolérance. Des gants en vinyle seront fournis à chaque patient pour améliorer l'absorption topique. Les patients participeront à une séance d'apprentissage avec des exemples et des instructions sur la façon d'utiliser la crème. Des instructions détaillées seront fournies aux patients pour référence pendant le traitement.

7. Description des évaluations :

   Antécédents médicaux, y compris SSc : maladies passées ou présentes importantes, médicaments actuels sur ordonnance ou en vente libre (y compris les vitamines et les produits à base de plantes) et antécédents d'allergies ou de réponses idiosyncrasiques aux médicaments seront notés au moment de l'inscription. Données démographiques et cliniques, y compris l'âge, le sexe, la race, le statut tabagique, la durée de la maladie définie depuis l'apparition de la RP et depuis le premier symptôme non-RP, le sous-type cutané de la ScS, l'atteinte des organes internes et les auto-anticorps, y compris spécifiques de la ScS et antiphospholipides. les anticorps seront enregistrés.

   Examen physique : un examen physique complet sera effectué par un médecin au moment du dépistage, au départ et à la fin de l'étude.

   Signes vitaux : la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence cardiaque et la température (°C) seront mesurées après 5 minutes assises lors du dépistage, au départ et 4 mois. Les signes vitaux doivent également être évalués en cas de signes et symptômes cliniques anormaux.

   Tests de laboratoire : des échantillons de sang et d'urine pour la mesure et l'évaluation des tests sanguins de routine en laboratoire CBC, CMP et test d'urine de grossesse pour les femmes fertiles seront collectés lors du dépistage et à la fin de l'étude.

   Stripping par bande : des échantillons de peau seront obtenus à l'aide de la technique de stripping, en utilisant cinq disques d'échantillonnage D-Squame® standard (Cuderm, Dallas, USA) au même site sur les mains avant le début du traitement topique avec SM ou un placebo et à la conclusion.

   Examen radiologique de la calcinose : La description a été inscrite ailleurs

   Échographie (États-Unis) : La description a été saisie ailleurs.

   Questionnaire sur la calcinose de Mawdsley (QCM) : La description a été saisie ailleurs.

   Évaluations globales des patients et des médecins : la description a été saisie ailleurs.

8. Surveillance de la sécurité et rapports Sécurité : Au cours de l'étude, la principale évaluation de la sécurité sera le développement d'événements indésirables.

   Événement indésirable (EI) : Un EI est toute expérience médicale fâcheuse survenant chez un sujet au cours d'un essai clinique, qu'elle soit liée au médicament à l'étude. Un EI peut inclure une maladie intercurrente, une blessure ou toute autre altération concomitante de la santé du sujet, ainsi que des résultats de laboratoire anormaux s'ils sont considérés comme ayant une signification clinique. Les EI peuvent également inclure l’aggravation d’un symptôme ou d’une affection existante ou des événements post-traitement qui surviennent en raison de procédures prescrites par le protocole.

   Événement indésirable grave (EIG) : Un EIG est un EI survenant à n'importe quelle dose et entraînant l'un des résultats suivants :

   • La mort
   • Un EI potentiellement mortel
   • Hospitalisation ou prolongation d’une hospitalisation existante
   • Un handicap/une incapacité persistant ou important
   • Une anomalie congénitale/une anomalie congénitale

   En outre, des événements médicaux importants qui ne peuvent pas entraîner la mort, mettre la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peuvent être considérés comme graves lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, ils peuvent mettre en danger le sujet et nécessiter une intervention médicale/chirurgicale pour éviter l'un des résultats. énumérés ci-dessus.

9. Considérations statistiques :

   Analyses statistiques:

   Les statistiques descriptives et les distributions de fréquence de toutes les variables d'intérêt seront rapportées sous forme de proportions (%) pour les variables catégorielles et sous forme de moyenne ± écart type ou médiane (plage) pour les variables continues. Les différences de base à 4 mois et les intervalles de confiance à 95 % seront calculés pour les résultats notés (score radiographique, évaluation globale du médecin par EVA et mesures de la qualité de vie). Pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité, la variation moyenne et l'écart type de la charge de calcinose évalués par radiographie entre le départ et la visite de 4 mois, nous utiliserons le test t de Student. Le taux moyen de changement de calcinose sur la radiographie sera calculé avec la formule suivante : (score XR année 1 - score XR de base)/temps. Le score XR est défini comme : somme des scores pour 22 zones pondérées affectant chaque main : % de couverture de la zone (0-100) X densité (1-3) X poids pour chaque zone.(19)

   Calcul de la taille de l'échantillon :

   Nous prévoyons une étude d'une variable à réponse continue provenant de sujets témoins et expérimentaux indépendants avec 1 contrôle (s) par sujet expérimental. Dans une étude précédente, la réponse au sein de chaque groupe de sujets était normalement distribuée avec un écart type de 3,2. Si la vraie différence entre les moyennes expérimentales et témoins est de 4,2, nous devrons étudier 10 sujets expérimentaux et 10 sujets témoins pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les moyennes de population des groupes expérimentaux et témoins sont égales avec probabilité ( puissance) 0,8. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de cette hypothèse nulle est de 0,05.

10. Risques du traitement Les principaux risques du traitement sont les mêmes que ceux secondaires à l'utilisation de toute autre crème ou traitement topique ; les participants peuvent ressentir des brûlures, des douleurs ou des allergies dans la zone de traitement. En cas de l'un de ces effets indésirables, le participant sera évalué par un dermatologue membre de notre équipe.

Cependant, dans une revue de 2022 dans laquelle les meilleures preuves scientifiques de tous les travaux publiés incluant l'utilisation de crème de métabisulfite de sodium pour le traitement des calcifications cutanées chez les patients auto-immuns ont été analysées, sur un total de 7 patients, aucun d'entre eux n'a présenté d'effets indésirables. effet avec l'application de ladite crème, donc avec les preuves actuelles à ce jour, la probabilité de présenter un effet indésirable dû à l'utilisation de ce traitement topique est très faible, c'est-à-dire moins de 0,1% ou moins de 1 personne sur 1000 personnes qui utilise cette crème.