Paikallisesti käytettävän natriummetabisulfiitin turvallisuus ja teho kalsinoosin hoidossa potilailla, joilla on systeeminen skleroosi (Cal-23)

1. Tausta:

   Calcinosis cutis on kalsiumin kertymistä ihoon ja ihonalaisiin kudoksiin. Se on yleinen ja heikentävä systeemisen skleroosin (SSc) ilmentymä, jota esiintyy joka neljäs näistä potilaista sairauden aikana. Kalsinoosia SSc:ssä esiintyy useimmiten käsissä, erityisesti sormissa, ja sormissa, yleisimmin hallitsevan käden peukaloissa tai etusormissa. Kalsinoosi SSc:ssä voi aiheuttaa kipua, pehmytkudosten turvotusta kalsiumkertymien ympärillä, haavaumia, joissa on päällekkäinen infektio, tai epämuodostumia, mikä vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun.

   Calcinosis cutiksen hoito on usein vaikeaa ja epäonnistunutta, ja se on edelleen tyydyttämätön tarve SSc-potilailla. Todisteet tulevat pääasiassa pienistä retrospektiivisistä tutkimuksista, tapaussarjoista ja tapausraporteista, koska suuria prospektiivisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty. Vaste erilaisiin aineisiin, kuten paikalliseen tai suun kautta otettavaan alumiinihydroksidiin, paikalliseen tai leesionsisäiseen natriumtiosulfaattiin, leesion sisäisiin kortikosteroideihin, kalsiumkanavan salpaajiin, minosykliiniin, bisfosfonaatteihin ja kirurgiseen poistoon, on pysynyt suurelta osin epätyydyttävänä.

   Paikallista, intraleesionaalista ja suonensisäistä (IV) natriumtiosulfaattia on tutkittu hoitona ihon kalsiumin kertymisen häiriöihin. Natriumtiosulfaatin mekanismin kalsiumiin liittyvien sairauksien hoidossa uskotaan olevan monitekijäinen. Sen uskotaan toimivan muuntamalla kalsiumia kalsiumtiosulfaattisuoloiksi, mikä lisää kalsiumin liukoisuutta. Lisäksi se voi lisätä rikkivedyn tuotantoa, jolla on verisuonia laajentavia, antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, ja se voi estää suoraan verisuonten kalkkeutumista.

   Natriummetabisulfiitti (SM) on desinfiointiaineena, antioksidanttina ja säilöntäaineena käytetty epäorgaaninen yhdiste, joka reagoi hapen kanssa muuttuu natriumsulfaatiksi, natriumtiosulfaatin metaboliitiksi, jolla on samanlainen kyky estää kalsiumoksalaatin agglomeraatiota ja kalsiumkivien muodostumista. Vuonna 2016 paikallista 25 % SM:ää käytettiin ensimmäistä kertaa neljällä dystrofisesta calcinosis cutis -potilaasta (yksi SSc, kaksi dermatomyosiittia ja yksi rintasyövän jälkeinen radiodermatiitti), jotka osoittivat merkittävää koon pienenemistä, punoitusta ja kipua. Kirjoittajat olettivat, että paikallinen SM voi liuottaa kalsiumkertymiä ja edistää paikallista vasodilataatiota ja haavan paranemista. Siitä lähtien paikallisen natriummetabisulfiitin käytön on raportoitu olevan edullinen, turvallinen ja lupaava uusi aine calcinosis cutiksen hoitoon.

   Kehitimme ja validoimme Scleroderma Clinical Trial Consortiumin (SCTC) Calcinosis Working Groupin puolesta uuden radiografisen pisteytysjärjestelmän, jolla voidaan arvioida SSc-potilaiden käsissä esiintyvän kalsinoosin vakavuutta ja joka ottaa huomioon alueen peittoalueen, tiheyden ja anatomisen sijainnin. Tämä pisteytysjärjestelmä on käyttökelpoinen, ja sen todettiin olevan erinomainen luotettaviksi arvioijien välillä ja luokan sisäisten korrelaatiokertoimien (ICC) ollessa 0,93 (.89-.97) ja 0,89 (.86-.92). Vahvistimme radiografisen kalsinoosin pisteytysjärjestelmämme erinomaisen arvioijien välisen luotettavuuden ja osoitimme sen hyödyllisyyden havaita muutos ajan mittaan hiljattain tehdyssä 39 potilaan ja 19 potilaan validointikohortin tutkimuksessa. Kalsinoosi SSc:ssä etenee yleensä ajan myötä. Tässä samassa tutkimuksessa 80 %:lla potilaista kalsinoosi paheni tai pysyi muuttumattomana ilman hoitoa vuoden seurannassa tällä radiologisella pisteytysjärjestelmällä mitattuna.

   Ottaen huomioon, että kalsinoosi on yleinen, heikentävä ja etenevä SSc:n komplikaatio ilman tehokkaita hoitoja, kliininen tutkimus, jossa käytetään uusia tulosmittauksia ja jossa testataan mahdollisen kalsinoosin hoidon turvallisuus ja tehokkuus, on perusteltua.

2. Ensisijaiset/toissijaiset tavoitteet:

   Päätavoitteemme on suorittaa tutkimus seuraavilla ensisijaisilla ja toissijaisilla päätepisteillä.

   Ensisijaiset päätepisteet:

   • Paikallisen 25 % SM:n käytön turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi kahdesti päivässä SSc-potilailla, joilla on käsien kalsinoosi.
   • Arvioida paikallisen 25 % SM:n tehoa lumelääkkeeseen verrattuna kalsinoositaakan stabiloinnissa tai kalsinoosin radiografisen etenemisen vähentämisessä neljän kuukauden aikana.

   Toissijaiset päätepisteet:

   • Arvioida paikallisen 25 % SM:n vaikutus Mawdsley Calcinosis Questionnaire -kyselylomakkeen muutokseen sekä potilaan ja lääkärin arvio kalsinoosin vaikeusasteesta neljän kuukauden aikana.
   • Arvioida paikallisen 25 % SM:n vaikutusta kalsinoosin koon muutokseen ultraäänellä.

   Verisuonivaurioiden merkkien olemassaolon arvioiminen teipin poistamisella SSc-potilailla, joilla on kalsinoosi.

3. Hypoteesi:

   Oletamme, että paikallinen SM voi olla hyödyllistä kalsinoosin hoidossa potilailla, joilla on SSc, ja se stabiloi kalsinoositaakkaa SCTC-radiologisella pisteytysjärjestelmällä mitattuna.

4. Opintojen suunnittelu:

   Tähän mahdolliseen lumekontrolloituun tutkimukseen otetaan mukaan 20 potilasta, joilla on SSc ja vähintään yksi kalsinoottinen käsien leesio, joka on havaittavissa fyysisessä tutkimuksessa ja mitattavissa käsien röntgenkuvissa. Jokaiselle koehenkilölle tehdään seulontaarviointi 1 kuukausi ennen hoidon aloittamista tutkimuslääkkeellä. Jokaista koehenkilöä neuvotaan levittämään sokeasti itse joko paikallista 25 % SM:ää tai lumelääkevoidetta kahdesti päivässä. Henkilökohtaiset seuranta-arvioinnit suoritetaan 4 kuukauden ajan, ja kuukausittain tehdään etäterveysseurantakäyntejä, jotta varmistetaan hoitoon sitoutuminen ja tarjotaan tutkimuslääkettä.

5. Tutkimuspopulaatio:

   Tämän tutkimuksen populaatio koostuu aikuisista SSc-potilaista, joilla on todisteita vähintään yhdestä käsien kalsinoottisesta vauriosta, joka on käsin kosketeltava fyysisessä tutkimuksessa ja mitattavissa käsien röntgenkuvista. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit on syötetty muualle.

6. Hoidon kuvaus:

   Jokainen koehenkilö satunnaistetaan ja opastetaan levittämään sokeasti itse joko SM:ää, joka on valmistettu lasten kylmävoideessa (vesi öljyssä -emulsio) pitoisuutena 25 %, tai lumelääkettä paikallisesti kahdesti päivässä, jota jatketaan siedetyllä tavalla. Kullekin potilaalle toimitetaan vinyylikäsineet paikallisen imeytymisen parantamiseksi. Potilaat osallistuvat oppimisistuntoon, jossa on esimerkkejä ja ohjeita voiteen käytöstä. Potilaille annetaan yksityiskohtaiset ohjeet hoidon aikana.

7. Arvioiden kuvaus:

   Lääketieteellinen historia, mukaan lukien SSc: Merkittävät menneet tai nykyiset sairaudet, nykyiset reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet (mukaan lukien vitamiinit ja kasviperäiset tuotteet) sekä allergiat tai omituiset vasteet lääkkeisiin kirjataan ilmoittautumisen yhteydessä. Demografiset ja kliiniset tiedot, mukaan lukien ikä, sukupuoli, rotu, tupakointitila, taudin kesto määritettynä RP:n alkamisesta ja ensimmäisestä ei-RP-oireesta, SSc-ihon alatyyppi, sisäelinten osallistuminen ja autovasta-aineet mukaan lukien SSc-spesifiset ja anti-fosfolipidit vasta-aineet kirjataan.

   Fyysinen tarkastus: Lääkäri suorittaa täydellisen fyysisen tutkimuksen seulonnassa, lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa.

   Elintoiminnot: Systolinen ja diastolinen verenpaine, syke ja lämpötila (°C) mitataan 5 minuutin istunnon jälkeen seulonnassa, lähtötilanteessa ja 4 kuukautta. Elintoiminnot tulee arvioida myös, jos kliiniset merkit ja oireet ovat epänormaaleja.

   Laboratoriokokeet: Veri- ja virtsanäytteet rutiininomaisten verilaboratoriotestien CBC-, CMP- ja raskausvirtsatestien mittausta ja arviointia varten hedelmällisille naisille kerätään seulonnan yhteydessä ja tutkimuksen lopussa.

   Teipin irrotus: Ihonäytteet otetaan teipinpoistotekniikalla käyttäen viittä standardia D-Squame®-näytteenottolevyä (Cuderm, Dallas, USA) samasta kohdasta käsissä ennen paikallisen SM- tai lumelääkehoidon aloittamista ja klo. johtopäätös.

   Kalsinoosin radiologinen tutkimus: Kuvaus on syötetty muualle

   Ultraääni (USA): Descripcion on syötetty muualle.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Descripcion on syötetty muualle.

   Potilaan ja lääkärin yleisarvioinnit: Descripcion on syötetty muualle.

8. Turvallisuuden seuranta ja raportointi Turvallisuus: Tutkimuksen aikana ensisijaisena turvallisuuden arviointina on haittatapahtumien kehittyminen.

   Haittatapahtuma (AE): AE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen kokemus, joka koehenkilölle tapahtuu kliinisen tutkimuksen aikana riippumatta siitä, liittyykö se tutkimuslääkkeeseen. AE voi sisältää välivaiheen sairauden, vamman tai minkä tahansa muun samanaikaisen potilaan terveyden heikkenemisen sekä poikkeavat laboratoriolöydökset, jos niillä katsotaan olevan kliinistä merkitystä. AE voi myös sisältää olemassa olevan oireen tai tilan pahenemisen tai hoidon jälkeisiä tapahtumia, jotka johtuvat protokollan edellyttämistä toimenpiteistä.

   Vakava haittatapahtuma (SAE): SAE on haittavaikutus, joka esiintyy millä tahansa annoksella ja joka johtaa johonkin seuraavista seurauksista:

   • Kuolema
   • Henkeä uhkaava AE
   • Sairaalahoito tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkaminen
   • Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys
   • Synnynnäinen epämuodostuma/sikiövika

   Lisäksi tärkeitä lääketieteellisiä tapahtumia, jotka eivät välttämättä johda kuolemaan, eivät ole hengenvaarallisia tai vaativat sairaalahoitoa, voidaan pitää vakavina, jos ne voivat asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella vaarantaa kohteen ja vaatia lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä jommankumman seurauksen estämiseksi. Listattu yläpuolelle.

9. Tilastollisia huomioita:

   Tilastollinen analyysi:

   Kaikkien kiinnostavien muuttujien kuvaavat tilastot ja frekvenssijakaumat raportoidaan kategorisilla muuttujilla suhteina (%) ja jatkuvien muuttujien keskiarvona ± keskihajonna tai mediaani (alue). Lähtötason ja 4 kuukauden erot ja 95 %:n luottamusvälit lasketaan pisteytetyille tuloksille (röntgenpistemäärä, lääkärin kokonaisarvio VAS:lla ja elämänlaadun mittaukset). Ensisijaisena tehokkuuden päätetapahtumana, kalsinoositaakan keskimääräisen muutoksen ja keskihajonnan määrittämiseksi röntgenkuvalla lähtötilanteesta 4 kuukauden käyntiin, käytämme Studentin t-testiä. Kalsinoosin keskimääräinen muutosnopeus röntgenkuvassa lasketaan seuraavalla kaavalla: (Vuoden 1 XR-pisteet - XR-pisteet lähtötilanteessa)/aika. XR-pisteet määritellään seuraavasti: 22 painotetun alueen pisteiden summa, jotka vaikuttavat kumpaankin käteen: alueen peittoprosentti (0-100) X tiheys (1-3) X paino jokaiselle alueelle.(19)

   Näytteen kokolaskenta:

   Suunnittelemme jatkuvan vastemuuttujan tutkimusta riippumattomista kontrolli- ja koehenkilöistä 1 kontrollilla koehenkilöä kohden. Aiemmassa tutkimuksessa vaste kunkin kohderyhmän sisällä jakautui normaalisti keskihajonnan ollessa 3,2. Jos koe- ja kontrollikeskiarvojen todellinen ero on 4,2, meidän on tutkittava 10 koehenkilöä ja 10 kontrollihenkilöä voidaksemme hylätä nollahypoteesin, jonka mukaan koe- ja kontrolliryhmän populaatiokeskiarvot ovat yhtä suuret todennäköisyydellä ( teho) 0,8. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05.

10. Hoidon riskit Hoidon pääriskit ovat samat kuin minkä tahansa muun voiteen tai paikallisen hoidon toissijaiset riskit; osallistujat voivat kokea polttamista, kipua tai allergioita hoitoalueella. Jos jokin näistä haittavaikutuksista ilmenee, tiimimme ihotautilääkäri arvioi osallistujan.

Vuoden 2022 katsauksessa, jossa analysoitiin kuitenkin paras tieteellinen näyttö kaikista julkaistuista töistä, jotka sisälsivät natriummetabisulfiittivoiteen käytön ihon kalkkeutumien hoitoon autoimmuunipotilailla, yhteensä seitsemästä potilaasta yksikään ei esittänyt haitallisia vaikutuksia. vaikutus mainitun voiteen levittämisessä, joten tähänastisten todisteiden mukaan tämän paikallisen hoidon aiheuttamien haittavaikutusten todennäköisyys on hyvin pieni, toisin sanoen alle 0,1 % tai vähemmän kuin 1 henkilö 1000:ta kohden. jotka käyttävät tätä voidetta.