Sicurezza ed efficacia del metabisolfito di sodio topico per il trattamento della calcinosi in pazienti con sclerosi sistemica (Cal-23)

1. Sfondo:

   La calcinosi cutanea è la deposizione di calcio nella pelle e nei tessuti sottocutanei. Si tratta di una manifestazione comune e debilitante della sclerosi sistemica (SSc), che colpisce 1 su 4 di questi pazienti nel corso della malattia. La calcinosi nella SSc si verifica più frequentemente nelle mani, in particolare nelle dita, e all'interno delle dita, più comunemente nei pollici o nell'indice della mano dominante. La calcinosi nella SSc può causare dolore, gonfiore dei tessuti molli attorno ai depositi di calcio, ulcere con infezione sovrapposta o deformità, con un impatto significativo sulla qualità della vita.

   Il trattamento della calcinosi cutanea è spesso difficile e infruttuoso e rimane un’esigenza insoddisfatta nei pazienti con SSc. Le prove provengono principalmente da piccoli studi retrospettivi, serie di casi e segnalazioni di casi, poiché non sono stati condotti studi prospettici controllati randomizzati di grandi dimensioni. La risposta a vari agenti, come l’idrossido di alluminio topico o orale, il tiosolfato di sodio topico o intralesionale, i corticosteroidi intralesionali, i bloccanti dei canali del calcio, la minociclina, i bifosfonati e l’escissione chirurgica è rimasta ampiamente insoddisfacente.

   Il tiosolfato di sodio topico, intralesionale ed endovenoso (IV) è stato studiato come trattamento per i disturbi della deposizione cutanea di calcio. Si ritiene che il meccanismo del tiosolfato di sodio nel trattamento dei disturbi legati al calcio sia multifattoriale. Si ritiene che agisca trasformando il calcio in sali di tiosolfato di calcio, aumentando così la solubilità del calcio. Inoltre, può aumentare la produzione di idrogeno solforato, che ha proprietà vasodilatatrici, antiossidanti e antinfiammatorie e può causare l’inibizione diretta delle calcificazioni vascolari.

   Il metabisolfito di sodio (SM) è un composto inorganico utilizzato come disinfettante, antiossidante e conservante che, quando reagisce con l'ossigeno, diventa solfato di sodio, un metabolita del tiosolfato di sodio che ha una capacità simile di inibire l'agglomerazione di ossalato di calcio e la formazione di calcoli di calcio. Nel 2016, la SM topica al 25% è stata utilizzata per la prima volta in quattro pazienti con calcinosi cutanea distrofica (uno con SSc, due con dermatomiosite e uno con radiodermatite dopo cancro al seno), mostrando una significativa diminuzione delle dimensioni, dell'eritema e del dolore. Gli autori hanno ipotizzato che la SM topica possa dissolvere i depositi di calcio e promuovere la vasodilatazione locale e la guarigione delle ferite. Da allora, l'uso topico del metabisolfito di sodio è stato segnalato come un nuovo agente poco costoso, sicuro e promettente per il trattamento della calcinosi cutanea.

   Per conto del gruppo di lavoro sulla calcinosi dello Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC), abbiamo sviluppato e convalidato un nuovo sistema di punteggio radiografico per valutare la gravità della calcinosi che colpisce le mani dei pazienti con SSc che tiene conto della copertura dell'area, della densità e della posizione anatomica. Questo sistema di punteggio è fattibile e ha dimostrato di avere un'eccellente affidabilità intra e inter-rater con coefficienti di correlazione intra-classe (ICC) di 0,93 (0,89-0,97) e 0,89 (.86-.92), rispettivamente. Abbiamo confermato l'eccellente affidabilità inter-valutatore del nostro sistema di punteggio radiografico della calcinosi e dimostrato la sua utilità nel rilevare cambiamenti nel tempo in un recente studio su 39 pazienti e una coorte di validazione di 19 pazienti. La calcinosi nella SSc di solito progredisce nel tempo. In questo stesso studio, l'80% dei pazienti presentava calcinosi in peggioramento o invariata senza trattamento al follow-up di 1 anno, misurata con questo sistema di punteggio radiologico.

   Dato che la calcinosi è una complicanza frequente, debilitante e progressiva della SSc senza terapie efficaci, è giustificato uno studio clinico, utilizzando nuove misure di esito, per testare la sicurezza e l’efficacia di un potenziale trattamento della calcinosi.

2. Obiettivi primari/secondari:

   Il nostro obiettivo principale è condurre uno studio con i seguenti endpoint primari e secondari.

   Endpoint primari:

   • Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'uso topico di SM al 25% applicato due volte al giorno in pazienti affetti da SSc con calcinosi che colpisce le mani.
   • Valutare l'efficacia della SM topica al 25% rispetto al placebo nella stabilizzazione del carico di calcinosi o nella riduzione della progressione radiografica della calcinosi nell'arco di quattro mesi.

   Endpoint secondari:

   • Valutare l'effetto della soluzione topica al 25% sulla variazione del questionario sulla calcinosi Mawdsley e valutare la gravità della calcinosi da parte del paziente e del medico nell'arco di quattro mesi.
   • Valutare l'effetto della SM topica al 25% sul cambiamento delle dimensioni della calcinosi all'ecografia.

   Valutare la presenza di marcatori di danno vascolare mediante stripping con nastro adesivo nei pazienti affetti da SSc con calcinosi.

3. Ipotesi:

   Ipotizziamo che la SM topica possa essere utile nel trattamento della calcinosi in pazienti con SSc stabilizzando il carico della calcinosi misurato dal sistema di punteggio radiologico SCTC.

4. Progettazione dello studio:

   Questo studio prospettico controllato con placebo arruolerà 20 pazienti con SSc e almeno una lesione calcinotica delle mani palpabile all'esame fisico e misurabile alle radiografie delle mani. Ciascun soggetto sarà sottoposto a una valutazione di screening 1 mese prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio. Ciascun soggetto verrà istruito ad applicare in cieco la crema topica SM al 25% o la crema placebo due volte al giorno. Le valutazioni di follow-up di persona verranno eseguite per un periodo di 4 mesi, con visite mensili di follow-up in telemedicina per garantire l'aderenza e fornire il farmaco in studio.

5. Popolazione dello studio:

   La popolazione per questo studio sarà composta da pazienti adulti affetti da SSc con evidenza di almeno una lesione calcinotica delle mani palpabile all'esame fisico e misurabile alle radiografie delle mani. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati inseriti altrove.

6. Descrizione del trattamento:

   Ciascun soggetto sarà randomizzato e istruito ad autoapplicarsi in cieco, o SM preparato in crema fredda pediatrica (emulsione di acqua in olio) ad una concentrazione del 25% o placebo per via topica due volte al giorno, che verrà continuato come tollerato. Ad ogni paziente verranno forniti guanti in vinile per migliorare l'assorbimento topico. I pazienti parteciperanno a una sessione di apprendimento con esempi e istruzioni su come utilizzare la crema. Istruzioni dettagliate verranno fornite ai pazienti come riferimento durante il trattamento.

7. Descrizione delle valutazioni:

   Anamnesi medica inclusa SSc: malattie significative passate o presenti, farmaci attuali prescritti o non soggetti a prescrizione (comprese vitamine e prodotti erboristici) e storia di allergie o risposte idiosincratiche ai farmaci verranno annotati al momento dell'iscrizione. Dati demografici e clinici, tra cui età, sesso, razza, abitudine al fumo, durata della malattia definita dall'esordio della RP e dal primo sintomo non RP, sottotipo cutaneo di SSc, coinvolgimento degli organi interni e autoanticorpi compresi quelli specifici per SSc e anti-fosfolipidi verranno registrati gli anticorpi.

   Esame fisico: un esame fisico completo sarà condotto da un medico al momento dello screening, al basale e alla fine dello studio.

   Segni vitali: la pressione sanguigna sistolica e diastolica, la frequenza cardiaca e la temperatura (°C) verranno misurate dopo essere stati seduti per 5 minuti allo screening, al basale e 4 mesi. I segni vitali dovrebbero essere valutati anche nel caso di segni e sintomi clinici anomali.

   Esami di laboratorio: campioni di sangue e urina per la misurazione e la valutazione dei test di laboratorio del sangue di routine CBC, CMP e del test delle urine in gravidanza per le donne fertili verranno raccolti allo screening e alla fine dello studio.

   Stripping con nastro: i campioni di pelle saranno ottenuti utilizzando la tecnica di stripping con nastro, utilizzando cinque dischi di campionamento D-Squame® standard (Cuderm, Dallas, USA) nello stesso sito sulle mani prima dell'inizio del trattamento topico con SM o un placebo e a la conclusione.

   Esame radiologico della calcinosi: la descrizione è stata inserita altrove

   Ecografia (US): la descrizione è stata inserita altrove.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): la descrizione è stata inserita altrove.

   Valutazioni globali del paziente e del medico: la descrizione è stata inserita altrove.

8. Monitoraggio e reporting della sicurezza Sicurezza: durante lo studio, la valutazione principale della sicurezza sarà lo sviluppo di eventi avversi.

   Evento avverso (EA): un EA è qualsiasi esperienza medica spiacevole che si verifica a un soggetto durante una sperimentazione clinica, indipendentemente dal fatto che sia correlata al farmaco in studio. Un evento avverso può includere una malattia intercorrente, un infortunio o qualsiasi altro danno concomitante alla salute del soggetto, nonché risultati di laboratorio anormali se ritenuti di rilevanza clinica. Gli eventi avversi possono anche includere il peggioramento di un sintomo o di una condizione esistente o di eventi post-trattamento che si verificano a causa delle procedure previste dal protocollo.

   Evento avverso grave (SAE): un SAE è un evento avverso che si verifica a qualsiasi dosaggio e che provoca uno dei seguenti risultati:

   • Morte
   • Un EA pericoloso per la vita
   • Ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero già esistente
   • Una disabilità/incapacità persistente o significativa
   • Un'anomalia congenita/difetto congenito

   Inoltre, eventi medici importanti che potrebbero non provocare la morte, essere pericolosi per la vita o richiedere il ricovero ospedaliero possono essere considerati gravi quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere a repentaglio il soggetto e richiedere un intervento medico/chirurgico per prevenire uno degli esiti elencati sopra.

9. Considerazioni statistiche:

   Analisi statistica:

   Le statistiche descrittive e le distribuzioni di frequenza di tutte le variabili di interesse saranno riportate come proporzioni (%) per le variabili categoriali e come media ± deviazione standard o mediana (intervallo) per le variabili continue. Verranno calcolati le differenze dal basale a 4 mesi e gli intervalli di confidenza al 95% per i risultati valutati (punteggio radiografico, valutazione globale del medico mediante VAS e misurazioni della qualità della vita). Per l'endpoint primario di efficacia, variazione media e deviazione standard del carico di calcinosi valutato mediante radiografia dal basale alla visita a 4 mesi, utilizzeremo il test t di Student. Il tasso medio di variazione della calcinosi nella radiografia sarà calcolato con la seguente formula: (punteggio XR anno 1 - punteggio XR basale)/tempo. Il punteggio XR è definito come: somma dei punteggi per 22 aree ponderate che interessano ciascuna mano: % copertura dell'area (0-100) X densità (1-3) X peso per ciascuna area.(19)

   Calcolo della dimensione del campione:

   Stiamo pianificando uno studio su una variabile di risposta continua da soggetti di controllo indipendenti e sperimentali con 1 controllo(i) per soggetto sperimentale. In uno studio precedente la risposta all'interno di ciascun gruppo di soggetti era normalmente distribuita con deviazione standard 3,2. Se la vera differenza tra le medie sperimentali e quelle di controllo è 4,2, dovremo studiare 10 soggetti sperimentali e 10 soggetti di controllo per poter rifiutare l'ipotesi nulla che le medie della popolazione dei gruppi sperimentale e di controllo siano uguali con probabilità ( potenza) 0,8. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05.

10. Rischi del trattamento I principali rischi del trattamento sono gli stessi secondari all'uso di qualsiasi altra crema o trattamento topico; i partecipanti potrebbero avvertire bruciore, dolore o allergie nell'area da trattare. In caso di uno qualsiasi di questi effetti avversi, il partecipante verrà valutato da un dermatologo membro del nostro team.

Tuttavia, in una revisione del 2022 in cui è stata analizzata la migliore evidenza scientifica di tutti i lavori pubblicati che includevano l’uso della crema al metabisolfito di sodio per il trattamento delle calcificazioni cutanee nei pazienti autoimmuni, su un totale di 7 pazienti, nessuno di essi ha presentato alcun effetto negativo effetto con l'applicazione di detta crema, quindi con le prove attuali fino ad oggi, la probabilità di presentare effetti avversi derivanti dall'uso di questo trattamento topico è molto bassa, cioè inferiore allo 0,1% o meno di 1 persona su 1000 persone chi usa questa crema.