Bezpieczeństwo i skuteczność miejscowego stosowania pirosiarczynu sodu w leczeniu wapnicy u pacjentów z twardziną układową (Cal-23)

1. Tło:

   Wapnica skóry to odkładanie się wapnia w skórze i tkance podskórnej. Jest to częsty i wyniszczający objaw twardziny układowej (SSc), który w trakcie choroby dotyka 1 na 4 pacjentów. Wapnica w SSc występuje najczęściej w dłoniach, zwłaszcza palcach, oraz w obrębie palców, najczęściej w kciukach lub wskazówce ręki dominującej. Wapnica w przebiegu SSc może powodować ból, obrzęk tkanek miękkich wokół złogów wapnia, owrzodzenia z nałożonym zakażeniem lub deformacje, co znacząco wpływa na jakość życia.

   Leczenie wapnicy skóry jest często trudne i nieskuteczne, a także pozostaje niezaspokojoną potrzebą u pacjentów z SSc. Dowody pochodzą głównie z małych badań retrospektywnych, serii przypadków i opisów przypadków, ponieważ nie przeprowadzono dużych, prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań. Odpowiedź na różne leki, takie jak miejscowo lub doustnie wodorotlenek glinu, miejscowo lub do zmiany chorobowej tiosiarczan sodu, dozmianowo stosowane kortykosteroidy, blokery kanału wapniowego, minocyklina, bisfosfoniany, a także wycięcie chirurgiczne, pozostaje w dużej mierze niezadowalająca.

   Miejscowy, dozmianowy i dożylny (IV) tiosiarczan sodu badano w leczeniu zaburzeń skórnego odkładania się wapnia. Uważa się, że mechanizm działania tiosiarczanu sodu w leczeniu zaburzeń związanych z wapniem jest wieloczynnikowy. Uważa się, że działa poprzez przekształcanie wapnia w sole tiosiarczanu wapnia, zwiększając w ten sposób rozpuszczalność wapnia. Ponadto może zwiększać produkcję siarkowodoru, który ma właściwości rozszerzające naczynia, przeciwutleniające i przeciwzapalne, a także może powodować bezpośrednie hamowanie zwapnień naczyniowych.

   Pirosiarczyn sodu (SM) to związek nieorganiczny stosowany jako środek dezynfekujący, przeciwutleniający i konserwujący, który w reakcji z tlenem staje się siarczanem sodu, metabolitem tiosiarczanu sodu, który ma podobną zdolność hamowania aglomeracji szczawianu wapnia i tworzenia się kamieni wapniowych. W 2016 roku po raz pierwszy zastosowano miejscowo 25% SM u czterech pacjentów z dystroficzną wapnicą skóry (jednego z SSc, dwóch z zapaleniem skórno-mięśniowym i jednego z radiodermatozą po raku piersi), wykazując istotne zmniejszenie rozmiaru, rumienia i bólu. Autorzy postawili hipotezę, że miejscowo SM może rozpuszczać złogi wapnia i sprzyjać miejscowemu rozszerzeniu naczyń oraz gojeniu się ran. Od tego czasu donoszono o miejscowym stosowaniu pirosiarczynu sodu jako niedrogiego, bezpiecznego i obiecującego nowego środka w leczeniu wapnicy skóry.

   W imieniu Grupy Roboczej Konsorcjum ds. Badań Klinicznych Scleroderma (SCTC) ds. kalcynozy opracowaliśmy i zatwierdziliśmy nowatorski system punktacji radiograficznej do oceny ciężkości zwapnienia rąk pacjentów z SSc, który uwzględnia pokrycie obszaru, gęstość i położenie anatomiczne. Ten system punktacji jest wykonalny i stwierdzono, że charakteryzuje się doskonałą wiarygodnością wewnątrz i między jednostkami oceniającymi, przy współczynnikach korelacji wewnątrzklasowej (ICC) wynoszących 0,93 (0,89–0,97) i 0,89 (odpowiednio 0,86-0,92). W niedawnym badaniu z udziałem 39 pacjentów i kohorcie walidacyjnej składającej się z 19 pacjentów potwierdziliśmy doskonałą wiarygodność naszego systemu radiograficznej punktacji wapnicy w różnych jednostkach oceniających i wykazaliśmy jego przydatność do wykrywania zmian w czasie. W tym samym badaniu u 80% pacjentów, u których nie stosowano leczenia, w ciągu 1 roku obserwacji stwierdzono nasilenie lub niezmienioną kalcynozę, mierzoną za pomocą tego systemu oceny radiologicznej.

   Biorąc pod uwagę, że wapnica jest częstym, wyniszczającym i postępującym powikłaniem SSc, na które nie ma skutecznych terapii, uzasadnione jest przeprowadzenie badania klinicznego z wykorzystaniem nowych mierników wyniku, sprawdzającego bezpieczeństwo i skuteczność potencjalnego leczenia wapnicy.

2. Cele główne/wtórne:

   Naszym głównym celem jest przeprowadzenie badania z następującymi pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi.

   Podstawowe punkty końcowe:

   • Ocena bezpieczeństwa i tolerancji stosowania miejscowego 25% SM stosowanego dwa razy dziennie u pacjentów z SSc z wapnicą rąk.
   • Ocena skuteczności miejscowego 25% SM w porównaniu z placebo w stabilizowaniu nasilenia wapnicy lub zmniejszaniu radiologicznej progresji wapnicy w ciągu czterech miesięcy.

   Drugorzędowe punkty końcowe:

   • Ocena wpływu miejscowego 25% SM na zmianę w Kwestionariuszu Wapnicy Mawdsleya oraz ocenę ciężkości wapnicy przez pacjenta i lekarza w ciągu czterech miesięcy.
   • Ocena wpływu miejscowego 25% SM na zmianę wielkości kalcynozy w badaniu ultrasonograficznym.

   Ocena obecności markerów uszkodzenia naczyń poprzez odklejenie taśmy u pacjentów SSc z wapnicą.

3. Hipoteza:

   Stawiamy hipotezę, że miejscowe SM może być korzystne w leczeniu kalcynozy u pacjentów z SSc, stabilizując obciążenie kalcynozą mierzone za pomocą systemu punktacji radiologicznej SCTC.

4. Projekt badania:

   Do tego prospektywnego badania kontrolowanego placebo zostanie włączonych 20 pacjentów z SSc i co najmniej jedną zmianą zwapnioną rąk, która jest wyczuwalna w badaniu fizykalnym i mierzalna na radiogramach dłoni. Każdy pacjent zostanie poddany ocenie przesiewowej na 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Każdy pacjent zostanie poinstruowany, aby dwa razy dziennie na ślepo samodzielnie aplikował miejscowo 25% SM lub krem ​​placebo. Dalsze osobiste oceny będą przeprowadzane przez okres 4 miesięcy, z comiesięcznymi wizytami kontrolnymi w ramach telezdrowia w celu zapewnienia przestrzegania zaleceń i dostarczenia badanego leku.

5. Badana populacja:

   Populacja objęta tym badaniem będzie składać się z dorosłych pacjentów z SSc, u których stwierdza się co najmniej jedną zmianę zwapnioną na dłoniach, która jest wyczuwalna w badaniu fizykalnym i mierzalna na radiogramach dłoni. Kryteria włączenia i wyłączenia zostały wprowadzone w innym miejscu.

6. Opis zabiegu:

   Każdy pacjent zostanie losowo przydzielony i poinstruowany, aby na ślepo samodzielnie aplikował SM przygotowany w zimnym kremie dla dzieci (emulsja woda w oleju) w stężeniu 25% lub placebo miejscowo dwa razy dziennie, które będzie kontynuowane w miarę tolerancji. Każdemu pacjentowi zostaną dostarczone rękawiczki winylowe w celu poprawy wchłaniania miejscowego. Pacjenci wezmą udział w sesji edukacyjnej z przykładami i instrukcjami stosowania kremu. Szczegółowe instrukcje zostaną przekazane pacjentom do wykorzystania w trakcie leczenia.

7. Opis ocen:

   Historia medyczna, w tym SSc: Znaczące choroby przebyte lub obecne, aktualne leki na receptę lub bez recepty (w tym witaminy i produkty ziołowe) oraz historia alergii lub specyficznych reakcji na leki zostaną odnotowane w momencie rejestracji. Dane demograficzne i kliniczne, w tym wiek, płeć, rasa, palenie tytoniu, czas trwania choroby określony od początku RP i od pierwszego objawu innego niż RP, podtyp skóry SSc, zajęcie narządów wewnętrznych i autoprzeciwciała, w tym specyficzne dla SSc i antyfosfolipidowe przeciwciała zostaną zarejestrowane.

   Badanie fizykalne: Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone przez lekarza podczas badania przesiewowego, na początku badania i na koniec badania.

   Objawy życiowe: Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, tętno i temperatura (°C) będą mierzone po 5 minutach siedzenia w trakcie badania przesiewowego, w punkcie wyjściowym i po 4 miesiącach. W przypadku nieprawidłowych objawów klinicznych należy również ocenić parametry życiowe.

   Badania laboratoryjne: Próbki krwi i moczu do pomiaru i oceny rutynowych badań laboratoryjnych krwi CBC, CMP i ciążowego testu moczu u płodnych kobiet zostaną pobrane podczas badania przesiewowego i na koniec badania.

   Usuwanie taśmy: Próbki skóry zostaną pobrane techniką usuwania taśmy, przy użyciu pięciu standardowych krążków do pobierania próbek D-Squame® (Cuderm, Dallas, USA) w tym samym miejscu na rękach przed rozpoczęciem miejscowego leczenia SM lub placebo oraz po konkluzja.

   Badanie radiologiczne wapnicy: Opis wprowadzono w innym miejscu

   Ultrasonografia (USA): Opis został wprowadzony w innym miejscu.

   Kwestionariusz Wapnicy Mawdsleya (MCQ): Opis wprowadzono gdzie indziej.

   Ogólna ocena pacjentów i lekarzy: Opis wprowadzono w innym miejscu.

8. Monitorowanie i raportowanie bezpieczeństwa Bezpieczeństwo: Podczas badania podstawową oceną bezpieczeństwa będzie rozwój zdarzeń niepożądanych.

   Zdarzenie niepożądane (AE): AE to jakiekolwiek nieprzewidziane doświadczenie medyczne, które przydarzyło się uczestnikowi podczas badania klinicznego, niezależnie od tego, czy jest ono związane z badanym lekiem. Zdarzenie niepożądane może obejmować współistniejącą chorobę, uraz lub jakiekolwiek inne współistniejące upośledzenie zdrowia pacjenta, jak również nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, jeśli uzna się je za mające znaczenie kliniczne. Działania niepożądane mogą również obejmować pogorszenie istniejących objawów lub stanu bądź zdarzenia po leczeniu, które występują w wyniku procedur określonych w protokole.

   Ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE): SAE to AE występujące przy dowolnej dawce, które powoduje którykolwiek z następujących skutków:

   • Śmierć
   • Zagrażające życiu AE
   • Hospitalizacja szpitalna lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji
   • Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność
   • Wada wrodzona/wada wrodzona

   Ponadto ważne zdarzenia medyczne, które mogą nie skutkować śmiercią, zagrażać życiu lub wymagać hospitalizacji, można uznać za poważne, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę lekarską mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta i wymagać interwencji medycznej/chirurgicznej, aby zapobiec jednemu ze skutków wymienione powyżej.

9. Rozważania statystyczne:

   Analiza statystyczna:

   Statystyki opisowe i rozkłady częstotliwości wszystkich zmiennych będących przedmiotem zainteresowania zostaną podane jako proporcje (%) dla zmiennych kategorycznych i jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana (zakres) dla zmiennych ciągłych. Wyjściowe różnice do 4 miesięcy i 95% przedziały ufności zostaną obliczone dla punktowanych wyników (wynik prześwietlenia rentgenowskiego, ogólna ocena lekarza za pomocą VAS i pomiary jakości życia). W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, czyli średniej zmiany i odchylenia standardowego obciążenia kalcynacją ocenianego na podstawie zdjęcia rentgenowskiego od wizyty początkowej do wizyty po 4 miesiącach, zastosujemy test t-Studenta. Średnie tempo zmian wapnicy na zdjęciu rentgenowskim zostanie obliczone za pomocą następującego wzoru: (wynik XR w pierwszym roku - wyjściowa punktacja XR)/czas. Wynik XR definiuje się jako: sumę wyników dla 22 ważonych obszarów wpływających na każdą rękę: % pokrycia obszaru (0-100) X gęstość (1-3) X waga dla każdego obszaru.(19)

   Obliczenie wielkości próbki:

   Planujemy badanie zmiennej odpowiedzi ciągłej od niezależnych osób kontrolnych i eksperymentalnych z 1 grupą kontrolną na osobę eksperymentalną. W poprzednim badaniu odpowiedź w każdej grupie pacjentów miała rozkład normalny z odchyleniem standardowym 3,2. Jeśli prawdziwa różnica między średnią eksperymentalną i kontrolną wynosi 4,2, będziemy musieli zbadać 10 osób eksperymentalnych i 10 osób kontrolnych, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że średnie populacji grupy eksperymentalnej i kontrolnej są równe z prawdopodobieństwem ( moc) 0,8. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05.

10. Ryzyko leczenia Główne ryzyko leczenia jest takie samo, jak ryzyko wtórne w przypadku stosowania jakiegokolwiek innego kremu lub leczenia miejscowego; uczestnicy mogą odczuwać pieczenie, ból lub alergie w obszarze poddawanym zabiegowi. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych, uczestnik zostanie oceniony przez dermatologa będącego członkiem naszego zespołu.

Jednakże w przeglądzie z 2022 roku, w którym przeanalizowano najlepsze dowody naukowe spośród wszystkich opublikowanych prac, które dotyczyły stosowania kremu pirosiarczynu sodu w leczeniu zwapnień skóry u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, spośród łącznie 7 pacjentów, u żadnego z nich nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych. stosowania wspomnianego kremu, więc biorąc pod uwagę dotychczasowe dowody, prawdopodobieństwo wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych w wyniku stosowania tego miejscowego leczenia jest bardzo niskie, to znaczy mniej niż 0,1% lub mniej niż 1 osoba na 1000 osób które używają tego kremu.