Seguridad y eficacia del metabisulfito de sodio tópico para el tratamiento de la calcinosis en pacientes con esclerosis sistémica (Cal-23)

1. Fondo:

   La calcinosis cutis es el depósito de calcio en la piel y los tejidos subcutáneos. Es una manifestación común y debilitante de la esclerosis sistémica (ES), que afecta a 1 de cada 4 de estos pacientes durante el curso de su enfermedad. La calcinosis en la SSc ocurre con mayor frecuencia en las manos, particularmente en los dedos, y dentro de los dedos, más comúnmente en los pulgares o el índice de la mano dominante. La calcinosis en la SSc puede causar dolor, hinchazón de los tejidos blandos alrededor de los depósitos de calcio, úlceras con infección superpuesta o deformidades, lo que tiene un impacto significativo en la calidad de vida.

   El tratamiento de la calcinosis cutis suele ser difícil e infructuoso y sigue siendo una necesidad insatisfecha en pacientes con SSc. La evidencia proviene principalmente de pequeños estudios retrospectivos, series de casos e informes de casos, ya que no se han realizado ensayos controlados aleatorios prospectivos de gran tamaño. La respuesta a diversos agentes, como el hidróxido de aluminio tópico u oral, el tiosulfato de sodio tópico o intralesional, los corticosteroides intralesionales, los bloqueadores de los canales de calcio, la minociclina, los bifosfonatos y la escisión quirúrgica ha seguido siendo en gran medida insatisfactoria.

   El tiosulfato de sodio tópico, intralesional e intravenoso (IV) se ha estudiado como tratamiento para los trastornos de la deposición cutánea de calcio. Se cree que el mecanismo del tiosulfato de sodio en el tratamiento de los trastornos relacionados con el calcio es multifactorial. Se cree que actúa transformando el calcio en sales de tiosulfato de calcio, aumentando así la solubilidad del calcio. Además, puede aumentar la producción de sulfuro de hidrógeno, que tiene propiedades vasodilatadoras, antioxidantes y antiinflamatorias, y puede provocar una inhibición directa de las calcificaciones vasculares.

   El metabisulfito de sodio (SM) es un compuesto inorgánico utilizado como agente desinfectante, antioxidante y conservante que, al reaccionar con el oxígeno, se convierte en sulfato de sodio, un metabolito del tiosulfato de sodio que tiene una capacidad similar para inhibir la aglomeración de oxalato de calcio y la formación de cálculos de calcio. En 2016, se utilizó SM tópico al 25% por primera vez en cuatro pacientes con calcinosis cutánea distrófica (uno con ES, dos con dermatomiositis y uno con radiodermatitis después de cáncer de mama), mostrando una disminución significativa del tamaño, eritema y dolor. Los autores plantearon la hipótesis de que la SM tópica puede disolver los depósitos de calcio y promover la vasodilatación local y la cicatrización de heridas. Desde entonces, se ha informado que el uso tópico de metabisulfito de sodio es un nuevo agente económico, seguro y prometedor para el tratamiento de la calcinosis cutis.

   En nombre del Grupo de Trabajo sobre Calcinosis del Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC), desarrollamos y validamos un novedoso sistema de puntuación radiográfica para evaluar la gravedad de la calcinosis que afecta las manos de pacientes con ES que tiene en cuenta la cobertura del área, la densidad y la ubicación anatómica. Este sistema de puntuación es factible y se encontró que tiene una excelente confiabilidad intraevaluador e interevaluador con coeficientes de correlación intraclase (ICC) de 0,93 (0,89-0,97) y 0,89. (.86-.92), respectivamente. Confirmamos la excelente confiabilidad entre evaluadores de nuestro sistema de puntuación de calcinosis radiográfica y demostramos su utilidad para detectar cambios a lo largo del tiempo en un estudio reciente de 39 pacientes y una cohorte de validación de 19 pacientes. La calcinosis en la ES generalmente progresa con el tiempo. En este mismo estudio, el 80% de los pacientes tenían calcinosis que empeoraba o no cambiaba sin tratamiento al año de seguimiento, según lo medido por este sistema de puntuación radiológica.

   Dado que la calcinosis es una complicación frecuente, debilitante y progresiva de la ES sin terapias efectivas, se justifica un ensayo clínico que utilice medidas de resultados novedosas para probar la seguridad y eficacia de un posible tratamiento de la calcinosis.

2. Objetivos primarios/secundarios:

   Nuestro principal objetivo es realizar un estudio con los siguientes criterios de valoración primarios y secundarios.

   Criterios de valoración principales:

   • Evaluar la seguridad y tolerabilidad del uso de SM tópico al 25% aplicado dos veces al día en pacientes con ES con calcinosis que afecta las manos.
   • Evaluar la eficacia de SM tópico al 25% versus placebo para estabilizar la carga de calcinosis o reducir la progresión radiográfica de la calcinosis durante cuatro meses.

   Criterios de valoración secundarios:

   • Evaluar el efecto de SM tópico al 25% sobre el cambio en el Cuestionario de calcinosis de Mawdsley y la evaluación de la gravedad de la calcinosis por parte del paciente y el médico durante cuatro meses.
   • Evaluar el efecto de la SM tópica al 25% sobre el cambio en el tamaño de la calcinosis en la ecografía.

   Evaluar la presencia de marcadores de daño vascular mediante extracción de cinta en pacientes con ES y calcinosis.

3. Hipótesis:

   Presumimos que la SM tópica puede ser beneficiosa en el tratamiento de la calcinosis en pacientes con SSc estabilizando la carga de la calcinosis medida por el sistema de puntuación radiológica SCTC.

4. Diseño del estudio:

   Este ensayo prospectivo controlado con placebo inscribirá a 20 pacientes con SSc y al menos una lesión calcinótica de las manos que sea palpable en el examen físico y medible en las radiografías de la mano. Cada sujeto se someterá a una evaluación de detección 1 mes antes de que se inicie el tratamiento con el fármaco del estudio. Cada sujeto recibirá instrucciones de autoaplicarse a ciegas una crema SM tópica al 25% o una crema placebo dos veces al día. Se realizarán evaluaciones de seguimiento en persona durante un período de 4 meses, con visitas mensuales de seguimiento de telesalud para garantizar el cumplimiento y proporcionar el fármaco del estudio.

5. Población de estudio:

   La población de este estudio estará formada por pacientes adultos con SSc con evidencia de al menos una lesión calcinótica en las manos que sea palpable en el examen físico y medible en las radiografías de la mano. Los criterios de inclusión y exclusión se han ingresado en otra parte.

6. Descripción del tratamiento:

   Cada sujeto será asignado al azar y se le indicará que se autoaplicará a ciegas SM preparado en crema fría pediátrica (emulsión de agua en aceite) en una concentración del 25% o placebo por vía tópica dos veces al día, que se continuará según la tolerancia. Se proporcionarán guantes de vinilo a cada paciente para mejorar la absorción tópica. Los pacientes participarán en una sesión de aprendizaje con ejemplos e instrucciones sobre cómo utilizar la crema. Se proporcionarán instrucciones detalladas a los pacientes para su referencia durante el tratamiento.

7. Descripción de las Evaluaciones:

   Historial médico, incluida SSc: enfermedades importantes pasadas o presentes, medicamentos actuales con o sin receta (incluidas vitaminas y productos a base de hierbas) y antecedentes de alergias o respuestas idiosincrásicas a los medicamentos se anotarán en el momento de la inscripción. Datos demográficos y clínicos, que incluyen edad, sexo, raza, tabaquismo, duración de la enfermedad definida desde el inicio de la RP y desde el primer síntoma no relacionado con la RP, subtipo de piel de SSc, afectación de órganos internos y autoanticuerpos, incluidos los específicos de SSc y los antifosfolípidos. Se registrarán los anticuerpos.

   Examen físico: un médico realizará un examen físico completo en el momento de la selección, al inicio y al final del estudio.

   Signos vitales: la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la temperatura (°C) se medirán después de estar sentado durante 5 minutos en la selección, al inicio y a los 4 meses. También se deben evaluar los signos vitales en caso de signos y síntomas clínicos anormales.

   Pruebas de laboratorio: muestras de sangre y orina para la medición y evaluación de las pruebas de laboratorio de sangre de rutina CBC, CMP y prueba de orina de embarazo para mujeres fértiles se recolectarán en la selección y al final del estudio.

   Extracción de cinta: las muestras de piel se obtendrán utilizando la técnica de extracción de cinta, utilizando cinco discos de muestreo estándar D-Squame® (Cuderm, Dallas, EE. UU.) en el mismo sitio en las manos antes del inicio del tratamiento tópico con SM o un placebo y en la conclusión.

   Examen radiológico de calcinosis: la descripción se ha introducido en otro lugar.

   Ultrasonografía (EE.UU.): La descripción se ha introducido en otro lugar.

   Cuestionario de calcinosis de Mawdsley (MCQ): la descripción se ha ingresado en otro lugar.

   Evaluaciones globales de pacientes y médicos: la descripción se ha ingresado en otro lugar.

8. Monitoreo e informes de seguridad Seguridad: Durante el estudio, la evaluación principal de la seguridad será el desarrollo de eventos adversos.

   Evento adverso (EA): Un EA es cualquier experiencia médica adversa que le ocurre a un sujeto durante un ensayo clínico, ya sea que esté relacionada con el fármaco del estudio. Un EA puede incluir una enfermedad intercurrente, lesión o cualquier otro deterioro concomitante de la salud del sujeto, así como hallazgos anormales de laboratorio si se considera que tienen importancia clínica. Los EA también pueden incluir el empeoramiento de un síntoma o afección existente o eventos posteriores al tratamiento que ocurren debido a procedimientos exigidos por el protocolo.

   Evento adverso grave (EAG): Un EAG es un EA que ocurre a cualquier dosis y que produce cualquiera de los siguientes resultados:

   • Muerte
   • Un EA potencialmente mortal
   • Hospitalización como paciente hospitalizado o prolongación de la hospitalización existente
   • Una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
   • Una anomalía congénita/defecto de nacimiento

   Además, los eventos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización pueden considerarse graves cuando, según el criterio médico adecuado, pueden poner en peligro al sujeto y requerir una intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los resultados. listados arriba.

9. Consideraciones estadísticas:

   Análisis estadístico:

   Las estadísticas descriptivas y las distribuciones de frecuencia de todas las variables de interés se informarán como proporciones (%) para variables categóricas y como media ± desviación estándar o mediana (rango) para variables continuas. Se calcularán las diferencias desde el inicio hasta los 4 meses y los intervalos de confianza del 95% para los resultados puntuados (puntuación de rayos X, evaluación global del médico mediante EVA y mediciones de calidad de vida). Para el criterio de valoración principal de eficacia, el cambio medio y la desviación estándar en la carga de calcinosis evaluada mediante radiografía desde el inicio hasta la visita de 4 meses, utilizaremos la prueba t de Student. La tasa media de cambio de calcinosis en la radiografía se calculará con la siguiente fórmula: (puntuación XR del año 1 - puntuación XR inicial)/tiempo. La puntuación XR se define como: suma de puntuaciones para 22 áreas ponderadas que afectan a cada mano: % de cobertura del área (0-100) X densidad (1-3) X peso para cada área.(19)

   Cálculo del tamaño de la muestra:

   Estamos planeando un estudio de una variable de respuesta continua de sujetos experimentales y de control independiente con 1 control(es) por sujeto experimental. En un estudio anterior, la respuesta dentro de cada grupo de sujetos se distribuyó normalmente con una desviación estándar de 3,2. Si la verdadera diferencia entre las medias experimental y de control es 4,2, necesitaremos estudiar 10 sujetos experimentales y 10 sujetos de control para poder rechazar la hipótesis nula de que las medias poblacionales de los grupos experimental y de control son iguales a la probabilidad ( potencia) 0,8. La probabilidad de error Tipo I asociada a esta prueba de hipótesis nula es 0,05.

10. Riesgos del Tratamiento Los principales riesgos del tratamiento son los mismos que los secundarios al uso de cualquier otra crema o tratamiento tópico; Los participantes pueden experimentar ardor, dolor o alergias en el área de tratamiento. En caso de presentar alguno de estos efectos adversos, el participante será evaluado por un Dermatólogo miembro de nuestro equipo.

Sin embargo, en una revisión de 2022 en la que se analizó la mejor evidencia científica de todos los trabajos publicados que incluían el uso de crema de metabisulfito de sodio para el tratamiento de calcificaciones cutáneas en pacientes autoinmunes, de un total de 7 pacientes, ninguno presentó ningún adverso. efecto con la aplicación de dicha crema, por lo que con la evidencia actual a la fecha, la probabilidad de presentar algún efecto adverso por el uso de este tratamiento tópico es muy baja, es decir, menos del 0,1% o menos de 1 persona de cada 1000 personas. quienes usan esta crema.