Bezpečnost a účinnost topického metabisulfitu sodného pro léčbu kalcinózy u pacientů se systémovou sklerózou (Cal-23)

1. Pozadí:

   Calcinosis cutis je ukládání vápníku v kůži a podkoží. Jde o běžný a vysilující projev systémové sklerózy (SSc), který v průběhu onemocnění postihuje 1 ze 4 těchto pacientů. Kalcinóza u SSc se vyskytuje nejčastěji na rukou, zejména prstech, a uvnitř prstů, nejčastěji na palcích nebo ukazovácích dominantní ruky. Kalcinóza u SSc může způsobit bolest, otok měkkých tkání kolem vápenatých usazenin, vředy se superponovanou infekcí nebo deformity, což má významný dopad na kvalitu života.

   Léčba kalcinózy cutis je často obtížná a neúspěšná a u pacientů s SSc zůstává neuspokojená potřeba. Důkazy pocházejí především z malých retrospektivních studií, sérií případů a kazuistik, protože nebyly provedeny žádné velké prospektivní randomizované kontrolované studie. Reakce na různá činidla, jako je topický nebo perorální hydroxid hlinitý, topický nebo intralezionální thiosíran sodný, intralezionální kortikosteroidy, blokátory kalciových kanálů, minocyklin, bisfosfonáty a chirurgická excize zůstala značně neuspokojivá.

   Topický, intralezionální a intravenózní (IV) thiosíran sodný byl studován jako léčba poruch kožního ukládání vápníku. Mechanismus thiosíranu sodného v léčbě poruch souvisejících s vápníkem je považován za multifaktoriální. Předpokládá se, že působí tak, že přeměňuje vápník na soli thiosíranu vápenatého, čímž zvyšuje rozpustnost vápníku. Kromě toho může zvýšit produkci sirovodíku, který má vazodilatační, antioxidační a protizánětlivé vlastnosti a může způsobit přímou inhibici vaskulárních kalcifikací.

   Metabisulfit sodný (SM) je anorganická sloučenina používaná jako dezinfekční, antioxidační a konzervační činidlo, které se při reakci s kyslíkem stává síranem sodným, metabolitem thiosíranu sodného, ​​který má podobnou schopnost inhibovat aglomeraci šťavelanu vápenatého a tvorbu vápenatých kamenů. V roce 2016 byl poprvé použit topický 25% SM u čtyř pacientů s dystrofickou kalcinózou cutis (jeden se SSc, dva s dermatomyozitidou a jeden s radiodermatitidou po karcinomu prsu), u kterých došlo k významnému zmenšení velikosti, erytému a bolesti. Autoři předpokládali, že lokální SM může rozpouštět vápníkové depozity a podporovat lokální vazodilataci a hojení ran. Od té doby bylo topické použití metabisulfitu sodného hlášeno jako levný, bezpečný a slibný nový prostředek pro léčbu kalcinózy cutis.

   Jménem pracovní skupiny Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC) Calcinosis Working Group jsme vyvinuli a ověřili nový radiografický skórovací systém pro hodnocení závažnosti kalcinózy postihující ruce pacientů s SSc, který zohledňuje oblast pokrytí, hustotu a anatomickou polohu. Tento skórovací systém je proveditelný a bylo zjištěno, že má vynikající spolehlivost v rámci a mezi hodnotiteli s korelačními koeficienty uvnitř třídy (ICC) 0,93 (0,89-0,97) a 0,89. (0,86-0,92), resp. V nedávné studii 39 pacientů a validační kohortě 19 pacientů jsme potvrdili vynikající spolehlivost mezi hodnotiteli našeho radiografického skórovacího systému kalcinózy a prokázali jeho užitečnost pro detekci změn v čase. Kalcinóza u SSc obvykle v průběhu času progreduje. Ve stejné studii mělo 80 % pacientů zhoršenou nebo nezměněnou kalcinózu bez léčby po 1 roce sledování, měřeno tímto radiologickým skórovacím systémem.

   Vzhledem k tomu, že kalcinóza je častou, oslabující a progresivní komplikací SSc bez účinných terapií, je zaručena klinická studie využívající nová měřítka výsledků testující bezpečnost a účinnost potenciální léčby kalcinózy.

2. Primární/sekundární cíle:

   Naším hlavním cílem je provést studii s následujícími primárními a sekundárními cíli.

   Primární koncové body:

   • Posoudit bezpečnost a snášenlivost použití topického 25% SM aplikovaného dvakrát denně u pacientů se SSc s kalcinózou postihující ruce.
   • Posoudit účinnost topické 25% SM oproti placebu při stabilizaci zátěže kalcinózou nebo snížení radiografické progrese kalcinózy během čtyř měsíců.

   Sekundární koncové body:

   • Posoudit účinek topické 25% SM na změnu v dotazníku Mawdsley Calcinosis Questionnaire a posouzení závažnosti kalcinózy pacientem a lékařem během čtyř měsíců.
   • Posoudit vliv topické 25% SM na změnu velikosti kalcinózy na ultrazvuku.

   Posoudit přítomnost markerů vaskulárního poškození strippingem pásky u pacientů se SSc s kalcinózou.

3. Hypotéza:

   Předpokládáme, že topická SM může být prospěšná při léčbě kalcinózy u pacientů s SSc stabilizující zátěž kalcinózou měřenou radiologickým skórovacím systémem SCTC.

4. Studovat design:

   Do této prospektivní placebem kontrolované studie bude zařazeno 20 pacientů s SSc a alespoň jednou kalcinotickou lézí rukou, která je hmatatelná při fyzikálním vyšetření a měřitelná na rentgenových snímcích ruky. Každý subjekt podstoupí screeningové hodnocení 1 měsíc před zahájením léčby studovaným lékem. Každý subjekt bude instruován, aby si naslepo sám aplikoval buď topický 25% SM nebo placebo krém dvakrát denně. Následná osobní hodnocení budou prováděna po dobu 4 měsíců s měsíčními následnými návštěvami telehealth, aby bylo zajištěno dodržování a poskytnutí studovaného léku.

5. Studijní populace:

   Populaci pro tuto studii budou tvořit dospělí pacienti se SSc s průkazem alespoň jedné kalcinózní léze na rukou, která je hmatatelná při fyzikálním vyšetření a měřitelná na rentgenových snímcích ruky. Kritéria pro zařazení a vyloučení byla zadána jinde.

6. Popis ošetření:

   Každý subjekt bude randomizován a instruován, aby si slepě sám aplikoval, buď SM připravený v dětském studeném krému (emulze vody v oleji) v koncentraci 25 % nebo placebo topicky dvakrát denně, v čemž se bude pokračovat, jak je tolerováno. Pro zlepšení lokální absorpce budou každému pacientovi dodány vinylové rukavice. Pacienti se zúčastní výukového sezení s příklady a instrukcemi, jak krém používat. Během léčby budou pacientům poskytnuty podrobné pokyny pro jejich nahlédnutí.

7. Popis hodnocení:

   Lékařská anamnéza včetně SSc: Významná minulá nebo současná onemocnění, současné léky na předpis nebo léky bez předpisu (včetně vitamínů a rostlinných produktů) a historie alergií nebo idiosynkratických reakcí na léky budou zaznamenány v době registrace. Demografické a klinické údaje, včetně věku, pohlaví, rasy, kuřáckého stavu, trvání onemocnění definovaného od začátku RP a od prvního non-RP příznaku, SSc kožního podtypu, postižení vnitřních orgánů a autoprotilátek včetně SSc-specifických a antifosfolipidových protilátky budou zaznamenány.

   Fyzikální vyšetření: Kompletní fyzikální vyšetření bude provedeno lékařem při screeningu, základní linii a na konci studie.

   Vitální funkce: Systolický a diastolický krevní tlak, srdeční frekvence a teplota (°C) budou měřeny po 5 minutách sezení při screeningu, výchozí hodnotě a 4 měsících. V případě abnormálních klinických známek a příznaků by měly být posouzeny také vitální funkce.

   Laboratorní testy: Vzorky krve a moči pro měření a vyhodnocení rutinního laboratorního krevního testu CBC, CMP a těhotenského testu moči u fertilních žen budou odebrány při screeningu a na konci studie.

   Odizolování pásky: Vzorky kůže budou odebrány pomocí techniky stripování pásky s použitím pěti standardních odběrových disků D-Squame® (Cuderm, Dallas, USA) na stejném místě na rukou před zahájením lokální léčby SM nebo placebem a při závěr.

   Radiologické vyšetření kalcinózy: Popis byl zadán jinde

   Ultrasonografie (US): Popis byl zadán jinde.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Popis byl zadán jinde.

   Globální hodnocení pacienta a lékaře: Popis byl zadán jinde.

8. Monitorování a hlášení bezpečnosti Bezpečnost: Během studie bude primárním hodnocením bezpečnosti vývoj nežádoucích účinků.

   Nežádoucí příhoda (AE): AE je jakákoli neobvyklá lékařská zkušenost, ke které dojde u subjektu během klinického hodnocení, ať už souvisí se studovaným lékem. AE může zahrnovat interkurentní onemocnění, zranění nebo jakékoli jiné souběžné poškození zdraví subjektu, stejně jako abnormální laboratorní nálezy, pokud jsou považovány za klinicky významné. AE mohou také zahrnovat zhoršení existujícího symptomu nebo stavu nebo poléčebných událostí, ke kterým dochází v důsledku protokolem nařízených postupů.

   Závažná nežádoucí příhoda (SAE): SAE je AE vyskytující se při jakékoli dávce, která vede k některému z následujících výsledků:

   • Smrt
   • Život ohrožující AE
   • Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
   • Trvalé nebo významné postižení / nezpůsobilost
   • Vrozená anomálie / vrozená vada

   Kromě toho důležité lékařské události, které nemusí vést ke smrti, ohrožovat život nebo vyžadovat hospitalizaci, mohou být považovány za závažné, pokud na základě příslušného lékařského úsudku mohou ohrozit subjekt a vyžadovat lékařský / chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z následků. uvedené výše.

9. Statistická hlediska:

   Statistická analýza:

   Popisné statistiky a rozdělení četností všech sledovaných proměnných budou uvedeny jako podíly (%) pro kategorické proměnné a jako průměr ± standardní odchylka nebo medián (rozsah) pro spojité proměnné. Pro skórované výsledky (rentgenové skóre, celkové hodnocení lékařem pomocí VAS a měření kvality života) budou vypočítány rozdíly mezi výchozím a 4měsíčním obdobím a 95% intervaly spolehlivosti. Pro primární cíl účinnosti, průměrnou změnu a směrodatnou odchylku v zátěži kalcinózou hodnocenou rentgenovým snímkem od výchozího stavu do 4měsíční návštěvy, použijeme Studentův t-test. Průměrná rychlost změny kalcinózy na rentgenovém snímku bude vypočítána podle následujícího vzorce: (skóre 1. roku XR - základní skóre XR)/čas. XR skóre je definováno jako: součet skóre pro 22 vážených oblastí ovlivňujících každou ruku: % pokrytí plochy (0-100) X hustota (1-3) X váha pro každou oblast.(19)

   Vzorový výpočet velikosti:

   Plánujeme studii spojité proměnné odezvy od nezávislých kontrolních a experimentálních subjektů s 1 kontrolou (kontrolami) na experimentální subjekt. V předchozí studii byla odpověď v každé skupině subjektů normálně rozdělena se standardní odchylkou 3,2. Pokud je skutečný rozdíl v experimentálním a kontrolním průměru 4,2, budeme muset prostudovat 10 experimentálních subjektů a 10 kontrolních subjektů, abychom byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že průměry populace experimentální a kontrolní skupiny jsou stejné s pravděpodobností ( výkon) 0,8. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05.

10. Rizika léčby Hlavní rizika léčby jsou stejná jako ta sekundární při použití jakéhokoli jiného krému nebo lokální léčby; účastníci mohou pociťovat pálení, bolest nebo alergie v ošetřované oblasti. V případě jakéhokoli z těchto nežádoucích účinků bude účastník hodnocen dermatologem z našeho týmu.

V přehledu z roku 2022, ve kterém byly analyzovány nejlepší vědecké důkazy ze všech publikovaných prací, které zahrnovaly použití krému s disiřičitanem sodným pro léčbu kožních kalcifikací u autoimunitních pacientů, však z celkového počtu 7 pacientů žádný z nich neuvedl žádné nežádoucí účinky. účinek při aplikaci uvedeného krému, takže se současnými důkazy je pravděpodobnost výskytu jakéhokoli nežádoucího účinku při použití této místní léčby velmi nízká, tj. méně než 0,1 % nebo méně než 1 osoba z každých 1000 lidí kteří tento krém používají.