Sikkerhed og effektivitet af topisk natriummetabisulfit til behandling af calcinose hos patienter med systemisk sklerose (Cal-23)

1. Baggrund:

   Calcinosis cutis er aflejring af calcium i huden og det subkutane væv. Det er en almindelig og invaliderende manifestation af systemisk sklerose (SSc), der påvirker 1 ud af 4 af disse patienter i løbet af deres sygdom. Calcinose i SSc forekommer hyppigst i hænderne, især fingrene, og i fingrene, mest almindeligt i tommelfingre eller pege på den dominerende hånd. Calcinose i SSc kan forårsage smerte, hævelse af blødt væv omkring kalkaflejringerne, sår med overlejret infektion eller deformiteter, hvilket fører til betydelig indvirkning på livskvaliteten.

   Behandling af calcinosis cutis er ofte vanskelig og mislykket og er fortsat et udækket behov hos patienter med SSc. Evidens kommer hovedsageligt fra små retrospektive undersøgelser, case-serier og case-rapporter, da der ikke er blevet udført store, prospektive randomiserede kontrollerede forsøg. Responsen på forskellige midler, såsom topisk eller oral aluminiumhydroxid, topisk eller intralæsionelt natriumthiosulfat, intralæsionale kortikosteroider, calciumkanalblokkere, minocyclin, bisphosphonater og kirurgisk excision er stort set forblevet utilfredsstillende.

   Topisk, intralæsional og intravenøs (IV) natriumthiosulfat er blevet undersøgt som behandlinger for lidelser i kutan calciumaflejring. Mekanismen for natriumthiosulfat i behandlingen af ​​calcium-relaterede lidelser menes at være multifaktoriel. Det menes at virke ved at omdanne calcium til calciumthiosulfatsalte og dermed øge calciumopløseligheden. Derudover kan det øge produktionen af ​​svovlbrinte, som har vasodilaterende, antioxidante og anti-inflammatoriske egenskaber, og kan forårsage direkte hæmning af vaskulære forkalkninger.

   Natriummetabisulfit (SM) er en uorganisk forbindelse, der anvendes som et desinfektionsmiddel, antioxidant og konserveringsmiddel, der, når det reagerer med oxygen, bliver til natriumsulfat, en metabolit af natriumthiosulfat, der har en lignende evne til at hæmme calciumoxalat-agglomerering og dannelse af calciumsten. I 2016 blev topisk 25% SM brugt for første gang hos fire patienter med dystrofisk calcinosis cutis (en med SSc, to med dermatomyositis og en med radiodermatitis efter brystkræft), som viste signifikant fald i størrelse, erytem og smerte. Forfatterne antog, at topisk SM kan opløse calciumaflejringer og fremme lokal vasodilatation og sårheling. Siden da er topisk natriummetabisulfitbrug blevet rapporteret som et billigt, sikkert og lovende nyt middel til behandling af calcinosis cutis.

   På vegne af Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC) Calcinosis Working Group udviklede og validerede vi et nyt radiografisk scoringssystem til at vurdere sværhedsgraden af ​​calcinose, der påvirker hænderne på patienter med SSc, der tegner sig for områdedækning, tæthed og anatomisk placering. Dette scoringssystem er gennemførligt og viste sig at have fremragende intra- og inter-bedømmer-pålidelighed med intra-klasse korrelationskoefficienter (ICC) på .93 (.89-.97) og .89 henholdsvis (.86-.92). Vi bekræftede den fremragende inter-bedømmer-pålidelighed af vores radiografiske calcinose-scoringssystem og demonstrerede dets anvendelighed til at detektere ændringer over tid i en nylig undersøgelse af 39 patienter og en valideringskohorte på 19 patienter. Calcinose i SSc skrider normalt frem over tid. I denne samme undersøgelse havde 80 % af patienterne forværret eller uændret calcinose uden behandling efter 1 års opfølgning målt med dette radiologiske scoringssystem.

   I betragtning af at calcinose er en hyppig, invaliderende og progressiv komplikation af SSc uden effektive behandlinger, er et klinisk forsøg, der anvender nye resultatmål, berettiget til at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​en potentiel behandling af calcinose.

2. Primære/sekundære mål:

   Vores hovedformål er at gennemføre en undersøgelse med følgende primære og sekundære endepunkter.

   Primære endepunkter:

   • At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten ved at bruge topisk 25 % SM påført to gange dagligt hos SSc-patienter med calcinose, der påvirker hænderne.
   • At vurdere effektiviteten af ​​topisk 25 % SM versus placebo til at stabilisere calcinosebyrden eller reducere den radiografiske progression af calcinose over fire måneder.

   Sekundære endepunkter:

   • At vurdere effekten af ​​topisk 25% SM på ændringen i Mawdsley Calcinosis Questionnaire og patient og læge vurdering af calcinosis sværhedsgrad over fire måneder.
   • At vurdere effekten af ​​topisk 25% SM på ændringen i størrelse af calcinose på ultralyd.

   At vurdere tilstedeværelsen af ​​markører for vaskulær skade ved tape stripping hos SSc-patienter med calcinose.

3. Hypotese:

   Vi antager, at topisk SM kan være gavnlig i behandlingen af ​​calcinose hos patienter med SSc, der stabiliserer byrden af ​​calcinose målt ved SCTC-radiologisk scoringssystem.

4. Studere design:

   Dette prospektive placebokontrollerede forsøg vil inkludere 20 patienter med SSc og mindst én calcinotisk læsion i hænderne, som er følbar ved fysisk undersøgelse og målbar på håndrøntgenbilleder. Hvert individ vil gennemgå en screeningsevaluering 1 måned før behandling med undersøgelseslægemidlet påbegyndes. Hvert forsøgsperson vil blive instrueret i selv blindt at påføre enten topisk 25 % SM eller placebocreme to gange dagligt. Opfølgende personlige evalueringer vil blive udført i en 4-måneders periode med månedlige telesundhedsopfølgningsbesøg for at sikre overholdelse og give studielægemiddel.

5. Undersøgelsespopulation:

   Populationen for denne undersøgelse vil bestå af voksne SSc-patienter med tegn på mindst én calcinotisk læsion i hænderne, som er følbar ved fysisk undersøgelse og målbar på håndrøntgenbilleder. Inklusions- og eksklusionskriterier er indtastet andetsteds.

6. Beskrivelse af behandlingen:

   Hvert forsøgsperson vil blive randomiseret og instrueret til blindt selv at påføre enten SM tilberedt i pædiatrisk kold creme (vand i olie-emulsion) i en koncentration på 25 % eller placebo topisk to gange dagligt, som vil blive fortsat som tolereret. Vinylhandsker vil blive leveret til hver patient for at forbedre topisk absorption. Patienterne vil deltage i en læringssession med eksempler og instruktioner om, hvordan cremen skal bruges. Detaljerede instruktioner vil blive givet til patienterne til reference under behandlingen.

7. Beskrivelse af vurderinger:

   Sygehistorie inklusive SSc: Betydelige tidligere eller nuværende sygdomme, nuværende receptpligtige eller ikke-receptpligtige medicin (inklusive vitaminer og urteprodukter) og historie med allergier eller idiosynkratiske reaktioner på lægemidler vil blive noteret på tidspunktet for tilmelding. Demografiske og kliniske data, herunder alder, køn, race, rygestatus, sygdomsvarighed defineret fra start af RP og fra første ikke-RP-symptom, SSc-hudsubtype, indre organinvolvering og autoantistoffer inklusive SSc-specifikke og anti-phospholipid antistoffer vil blive registreret.

   Fysisk undersøgelse: En fuldstændig fysisk undersøgelse vil blive udført af en læge ved screening, baseline og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

   Vitale tegn: Systolisk og diastolisk blodtryk, hjertefrekvens og temperatur (°C) vil blive målt efter at have siddet i 5 minutter ved screening, baseline og 4 måneder. Vitale tegn bør også vurderes i tilfælde af unormale kliniske tegn og symptomer.

   Laboratorietest: Blod- og urinprøver til måling og evaluering af rutinemæssig blodlaboratorietest CBC, CMP og graviditetsurintest for fertile kvinder vil blive indsamlet ved screening og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

   Tape stripping: Hudprøver vil blive udtaget ved brug af tape stripping teknikken ved at bruge fem standard D-Squame® prøveudtagningsdiske (Cuderm, Dallas, USA) på samme sted på hænderne før påbegyndelse af topisk behandling med SM eller placebo og kl. konklusionen.

   Radiologisk undersøgelse af calcinose: Beskrivelse er indtastet andetsteds

   Ultralyd (US): Beskrivelse er indtastet andetsteds.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Beskrivelse er blevet indtastet andetsteds.

   Patient og læge globale vurderinger: Beskrivelse er indtastet andetsteds.

8. Sikkerhedsovervågning og rapportering Sikkerhed: Under undersøgelsen vil den primære vurdering af sikkerheden være udviklingen af ​​uønskede hændelser.

   Bivirkninger (AE): En AE er enhver uheldig medicinsk oplevelse, der opstår for et forsøgsperson under et klinisk forsøg, uanset om det er relateret til undersøgelseslægemidlet. En AE kan omfatte en interkurrent sygdom, skade eller enhver anden samtidig svækkelse af forsøgspersonens helbred, såvel som unormale laboratoriefund, hvis det vurderes at have klinisk betydning. AE'er kan også omfatte forværring af et eksisterende symptom eller tilstand eller hændelser efter behandling, der opstår på grund af protokol-manderede procedurer.

   Alvorlig bivirkning (SAE): En SAE er en AE, der forekommer ved enhver dosis, der resulterer i et af følgende udfald:

   • Død
   • En livstruende AE
   • Døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   • Et vedvarende eller betydeligt handicap/inhabilitet
   • En medfødt anomali / fødselsdefekt

   Derudover kan vigtige medicinske hændelser, som muligvis ikke resulterer i dødsfald, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, betragtes som alvorlige, når de, baseret på passende medicinsk vurdering, kan bringe forsøgspersonen i fare og kræve medicinsk/kirurgisk indgreb for at forhindre et af udfaldene. anført ovenfor.

9. Statistiske overvejelser:

   Statistisk analyse:

   Beskrivende statistik og frekvensfordelinger af alle variabler af interesse vil blive rapporteret som proportioner (%) for kategoriske variable og som middel ± standardafvigelse eller median (interval) for kontinuerte variable. Baseline til 4-måneders forskelle og 95 % konfidensintervaller vil blive beregnet for scorede resultater (røntgen-score, lægens globale vurdering ved VAS og livskvalitetsmålinger). For det primære effektmål, gennemsnitlig ændring og standardafvigelse i calcinosebyrde vurderet ved røntgenbillede fra baseline til 4-måneders besøg, vil vi bruge Students t-test. Den gennemsnitlige hastighed for ændring af calcinose i røntgenbillede vil blive beregnet med følgende formel: (År 1 XR score - Baseline XR score)/tid. XR-score er defineret som: summen af ​​scores for 22 vægtede områder, der påvirker hver hånd: %arealdækning (0-100) X tæthed (1-3) X vægt for hvert område.(19)

   Beregning af prøvestørrelse:

   Vi planlægger en undersøgelse af en kontinuerlig responsvariabel fra uafhængige kontrol- og forsøgspersoner med 1 kontrol(er) pr. forsøgsperson. I en tidligere undersøgelse var responsen inden for hver faggruppe normalfordelt med standardafvigelse 3,2. Hvis den sande forskel i forsøgs- og kontrolmiddel er 4,2, bliver vi nødt til at studere 10 forsøgspersoner og 10 kontrolpersoner for at kunne afvise nulhypotesen om, at populationsmiddelværdierne for forsøgs- og kontrolgrupperne er lig med sandsynlighed ( effekt) 0,8. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05.

10. Risici ved behandling De vigtigste risici ved behandlingen er de samme som dem, der er sekundære til brugen af ​​enhver anden creme eller topisk behandling; deltagere kan opleve svie, smerter eller allergi i behandlingsområdet. I tilfælde af nogen af ​​disse negative virkninger vil deltageren blive evalueret af en hudlæge medlem af vores team.

Men i en gennemgang fra 2022, hvori det bedste videnskabelige bevis for alle publicerede værker, der omfattede brugen af ​​natriummetabisulfitcreme til behandling af hudforkalkninger hos autoimmune patienter, blev analyseret, ud af i alt 7 patienter, viste ingen af ​​dem nogen bivirkninger. effekt med påføringen af ​​nævnte creme, så med de nuværende beviser til dato, er sandsynligheden for at fremvise en negativ virkning fra brugen af ​​denne topiske behandling meget lav, det vil sige mindre end 0,1 % eller mindre end 1 person ud af 1000 personer der bruger denne creme.