Sikkerhet og effekt av aktuell natriummetabisulfitt for behandling av kalsinose hos pasienter med systemisk sklerose (Cal-23)

1. Bakgrunn:

   Calcinosis cutis er avleiring av kalsium i hud og subkutane vev. Det er en vanlig og svekkende manifestasjon av systemisk sklerose (SSc), som påvirker 1 av 4 av disse pasientene i løpet av sykdommen. Kalsinose i SSc forekommer hyppigst i hendene, spesielt fingrene, og i fingrene, oftest i tomlene eller indeksen til den dominerende hånden. Kalsinose i SSc kan forårsake smerte, hevelse av bløtvev rundt kalsiumavleiringene, sår med overliggende infeksjon eller deformiteter, noe som fører til betydelig innvirkning på livskvaliteten.

   Behandling for calcinosis cutis er ofte vanskelig og mislykket og er fortsatt et udekket behov hos pasienter med SSc. Bevis kommer hovedsakelig fra små retrospektive studier, kasusserier og kasusrapporter, siden det ikke er utført store, prospektive randomiserte kontrollerte studier. Responsen på forskjellige midler, som topisk eller oral aluminiumhydroksid, topisk eller intralesjonelt natriumtiosulfat, intralesjonelle kortikosteroider, kalsiumkanalblokkere, minocyklin, bisfosfonater og kirurgisk eksisjon har stort sett vært utilfredsstillende.

   Topisk, intralesjonell og intravenøs (IV) natriumtiosulfat har blitt studert som behandlinger for forstyrrelser av kutan kalsiumavsetning. Mekanismen til natriumtiosulfat i behandlingen av kalsiumrelaterte lidelser antas å være multifaktoriell. Det antas å virke ved å transformere kalsium til kalsiumtiosulfatsalter, og dermed øke kalsiumløseligheten. I tillegg kan det øke produksjonen av hydrogensulfid, som har vasodilaterende, antioksidant- og anti-inflammatoriske egenskaper, og kan forårsake direkte hemming av vaskulære forkalkninger.

   Natriummetabisulfitt (SM) er en uorganisk forbindelse som brukes som desinfeksjonsmiddel, antioksidant og konserveringsmiddel som, når det reagerer med oksygen, blir natriumsulfat, en metabolitt av natriumtiosulfat som har en lignende evne til å hemme kalsiumoksalat-agglomerasjon og dannelse av kalsiumstein. I 2016 ble topisk 25 % SM brukt for første gang hos fire pasienter med dystrofisk calcinosis cutis (en med SSc, to med dermatomyositt og en med radiodermatitt etter brystkreft), som viste signifikant reduksjon i størrelse, erytem og smerte. Forfatterne antok at topisk SM kan løse opp kalsiumavleiringer og fremme lokal vasodilatasjon og sårheling. Siden den gang har lokal bruk av natriummetabisulfitt blitt rapportert som et billig, trygt og lovende nytt middel for behandling av calcinosis cutis.

   På vegne av Scleroderma Clinical Trial Consortium (SCTC) Calcinosis Working Group utviklet og validerte vi et nytt radiografisk skåringssystem for å vurdere alvorlighetsgraden av kalsinose som påvirker hendene til pasienter med SSc som står for områdedekning, tetthet og anatomisk plassering. Dette skåringssystemet er gjennomførbart og ble funnet å ha utmerket intra- og inter-rater-pålitelighet med intra-klasse korrelasjonskoeffisienter (ICC) på .93 (.89-.97) og .89 henholdsvis (.86-.92). Vi bekreftet den utmerkede inter-rater-påliteligheten til vårt radiografiske kalsinose-scoringssystem og demonstrerte dets nytte for å oppdage endring over tid i en nylig studie av 39 pasienter og en valideringskohort på 19 pasienter. Kalsinose i SSc utvikler seg vanligvis over tid. I denne samme studien hadde 80 % av pasientene forverret eller uendret kalsinose uten behandling ved 1 års oppfølging målt med dette radiologiske skåringssystemet.

   Gitt at kalsinose er en hyppig, svekkende og progressiv komplikasjon av SSc uten effektive terapier, er en klinisk studie, ved bruk av nye utfallsmål, testing av sikkerheten og effekten av en potensiell behandling av kalsinose berettiget.

2. Primære/sekundære mål:

   Vårt hovedmål er å gjennomføre en studie med følgende primære og sekundære endepunkter.

   Primære endepunkter:

   • For å vurdere sikkerheten og toleransen ved bruk av topisk 25 % SM påført to ganger daglig hos SSc-pasienter med kalsinose som påvirker hendene.
   • For å vurdere effekten av topisk 25 % SM versus placebo for å stabilisere kalsinosebelastningen eller redusere radiografisk progresjon av kalsinose over fire måneder.

   Sekundære endepunkter:

   • For å vurdere effekten av aktuell 25 % SM på endringen i Mawdsley Calcinosis Questionnaire, og pasient og lege vurdering av calcinosis alvorlighetsgrad over fire måneder.
   • For å vurdere effekten av topisk 25% SM på endringen i størrelse av kalsinose på ultralyd.

   For å vurdere tilstedeværelsen av markører for vaskulær skade ved stripping av tape hos SSc-pasienter med kalsinose.

3. Hypotese:

   Vi antar at topisk SM kan være gunstig i behandlingen av kalsinose hos pasienter med SSc som stabiliserer byrden av kalsinose som målt ved SCTC-radiologisk scoringssystem.

4. Studere design:

   Denne prospektive placebokontrollerte studien vil inkludere 20 pasienter med SSc og minst én kalsinotisk lesjon i hendene som er følbar ved fysisk undersøkelse og målbar på håndrøntgenbilder. Hvert individ vil gjennomgå en screeningsevaluering 1 måned før behandling med studiemedikamentet startes. Hvert forsøksperson vil bli bedt om å blindt påføre enten topisk 25 % SM eller placebokrem to ganger daglig. Personlige oppfølgingsevalueringer vil bli utført en 4-måneders periode, med månedlige telehelseoppfølgingsbesøk for å sikre overholdelse og gi studiemedisin.

5. Studiepopulasjon:

   Populasjonen for denne studien vil bestå av voksne SSc-pasienter med tegn på minst én kalsinotisk lesjon i hendene som er følbar ved fysisk undersøkelse og målbar på håndrøntgenbilder. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er lagt inn andre steder.

6. Beskrivelse av behandlingen:

   Hvert forsøksperson vil bli randomisert og instruert til å blindt påføre seg selv, enten SM tilberedt i pediatrisk kaldkrem (vann i olje-emulsjon) i en konsentrasjon på 25 % eller placebo topisk to ganger daglig, som vil fortsette som tolerert. Vinylhansker vil bli levert til hver pasient for å forbedre lokal absorpsjon. Pasientene vil delta på en læringsøkt med eksempler og instruksjoner om hvordan kremen skal brukes. Detaljerte instruksjoner vil bli gitt til pasientene for referanse under behandlingen.

7. Beskrivelse av vurderinger:

   Medisinsk historie inkludert SSc: Betydelige tidligere eller nåværende sykdommer, nåværende reseptbelagte eller reseptfrie medisiner (inkludert vitaminer og urteprodukter), og historie med allergier eller idiosynkratiske reaksjoner på legemidler vil bli notert ved påmelding. Demografiske og kliniske data, inkludert alder, kjønn, rase, røykestatus, sykdomsvarighet definert fra utbruddet av RP og fra første ikke-RP-symptom, SSc-hudsubtype, indre organinvolvering og autoantistoffer inkludert SSc-spesifikke og anti-fosfolipid antistoffer vil bli registrert.

   Fysisk undersøkelse: En fullstendig fysisk undersøkelse vil bli utført av en lege ved screening, baseline og ved slutten av studien.

   Vitale tegn: Systolisk og diastolisk blodtrykk, hjertefrekvens og temperatur (°C) vil bli målt etter å ha sittet i 5 minutter ved screening, baseline og 4 måneder. Vitale tegn bør også vurderes ved unormale kliniske tegn og symptomer.

   Laboratorietester: Blod- og urinprøver for måling og evaluering av rutinemessige blodlaboratorietest CBC, CMP og graviditetsurinprøver for fertile kvinner vil bli samlet ved screening og ved slutten av studien.

   Tape stripping: Hudprøver vil bli tatt ved bruk av tape stripping-teknikken, ved bruk av fem standard D-Squame® prøvetakingsplater (Cuderm, Dallas, USA) på samme sted på hendene før oppstart av lokal behandling med SM eller placebo og kl. konklusjonen.

   Radiologisk undersøkelse av kalsinose: Beskrivelse er lagt inn andre steder

   Ultrasonografi (US): Beskrivelse er lagt inn andre steder.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Beskrivelse er lagt inn andre steder.

   Globale vurderinger av pasient og lege: Beskrivelse er lagt inn andre steder.

8. Sikkerhetsovervåking og rapportering Sikkerhet: Under studien vil den primære vurderingen av sikkerhet være utviklingen av uønskede hendelser.

   Uønsket hendelse (AE): En AE er enhver uheldig medisinsk opplevelse som oppstår for en person under en klinisk utprøving, uansett om den er relatert til studiemedikamentet. En AE kan omfatte en interkurrent sykdom, skade eller annen samtidig svekkelse av pasientens helse, samt unormale laboratoriefunn hvis det anses å ha klinisk betydning. Bivirkninger kan også omfatte forverring av et eksisterende symptom eller tilstand eller hendelser etter behandling som oppstår på grunn av protokollpålagte prosedyrer.

   Alvorlig bivirkning (SAE): En SAE er en AE som oppstår ved enhver dose som resulterer i noen av følgende utfall:

   • Død
   • En livstruende AE
   • Innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
   • En vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
   • En medfødt anomali / fødselsdefekt

   I tillegg kan viktige medisinske hendelser som kanskje ikke resulterer i død, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse, anses som alvorlige når de, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare og kreve medisinsk/kirurgisk inngrep for å forhindre ett av utfallene. nevnt ovenfor.

9. Statistiske vurderinger:

   Statistisk analyse:

   Beskrivende statistikk og frekvensfordelinger av alle variabler av interesse vil bli rapportert som proporsjoner (%) for kategoriske variabler og som gjennomsnitt ± standardavvik eller median (område) for kontinuerlige variabler. Baseline til 4-måneders forskjeller og 95 % konfidensintervaller vil bli beregnet for skårede utfall (røntgen score, leges globale vurdering av VAS, og livskvalitetsmålinger). For det primære effektendepunktet, gjennomsnittlig endring og standardavvik i kalsinosebelastning vurdert ved røntgenbilde fra baseline til 4-måneders besøk, vil vi bruke Students t-test. Gjennomsnittlig hastighet for endring av kalsinose i røntgenbilde vil bli beregnet med følgende formel: (År 1 XR score - Baseline XR score)/tid. XR-poengsum er definert som: sum av poeng for 22 vektede områder som påvirker hver hånd: %områdedekning (0-100) X tetthet (1-3) X vekt for hvert område.(19)

   Eksempelstørrelsesberegning:

   Vi planlegger en studie av en kontinuerlig responsvariabel fra uavhengige kontroll- og forsøkspersoner med 1 kontroll(er) per forsøksperson. I en tidligere studie var responsen innenfor hver faggruppe normalfordelt med standardavvik 3,2. Hvis den sanne forskjellen i forsøks- og kontrollmiddel er 4,2, må vi studere 10 forsøkspersoner og 10 kontrollpersoner for å kunne forkaste nullhypotesen om at populasjonsmiddelverdiene for forsøks- og kontrollgruppene er like med sannsynlighet ( effekt) 0,8. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05.

10. Risikoer ved behandling Hovedrisikoen ved behandlingen er de samme som de sekundære til bruk av annen krem ​​eller lokal behandling; deltakerne kan oppleve svie, smerte eller allergi i behandlingsområdet. I tilfelle noen av disse uønskede effektene, vil deltakeren bli evaluert av en hudlege medlem av teamet vårt.

I en gjennomgang fra 2022 der de beste vitenskapelige bevisene for alle publiserte arbeider som inkluderte bruk av natriummetabisulfittkrem for behandling av hudforkalkninger hos autoimmune pasienter ble analysert, av totalt 7 pasienter, viste ingen av dem noen skadelig effekt med påføring av nevnte krem, så med de nåværende bevisene til dags dato, er sannsynligheten for å presentere noen negativ effekt fra bruken av denne aktuelle behandlingen svært lav, det vil si mindre enn 0,1 % eller mindre enn 1 person av hver 1000 personer som bruker denne kremen.