Безопасность и эффективность местного применения метабисульфита натрия для лечения кальциноза у пациентов с системным склерозом (Cal-23)

1. Фон:

   Кальциноз кожи – это отложение кальция в коже и подкожных тканях. Это распространенное и изнурительное проявление системной склеродермии (ССД), поражающее 1 из 4 таких пациентов в течение всего заболевания. Кальциноз при ССД чаще всего возникает в кистях, особенно в пальцах, и внутри пальцев, чаще всего в больших или указательных пальцах доминирующей руки. Кальциноз при ССД может вызывать боль, отек мягких тканей вокруг отложений кальция, язвы с наложенной инфекцией или деформации, что существенно влияет на качество жизни.

   Лечение кальциноза кожи часто бывает трудным и безуспешным и остается неудовлетворенной потребностью у пациентов с ССД. Доказательства в основном получены из небольших ретроспективных исследований, серий случаев и отчетов о случаях, поскольку крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. Ответ на различные агенты, такие как местный или пероральный гидроксид алюминия, местный или внутриочаговый тиосульфат натрия, внутриочаговые кортикостероиды, блокаторы кальциевых каналов, миноциклин, бисфосфонаты и хирургическое иссечение, остается в основном неудовлетворительным.

   Местное, внутриочаговое и внутривенное введение тиосульфата натрия изучалось в качестве средства лечения нарушений отложения кальция в коже. Считается, что механизм действия тиосульфата натрия в лечении заболеваний, связанных с кальцием, является многофакторным. Считается, что он действует путем преобразования кальция в соли тиосульфата кальция, тем самым увеличивая растворимость кальция. Кроме того, он может увеличивать выработку сероводорода, который обладает сосудорасширяющими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, а также может вызывать прямое ингибирование кальцификации сосудов.

   Метабисульфит натрия (СМ) — неорганическое соединение, используемое в качестве дезинфицирующего средства, антиоксиданта и консерванта, которое при реакции с кислородом превращается в сульфат натрия — метаболит тиосульфата натрия, обладающий аналогичной способностью ингибировать агломерацию оксалата кальция и образование кальциевых камней. В 2016 году 25% СМ для местного применения впервые был использован у четырех пациентов с дистрофическим кальцинозом кожи (одного с ССД, двух с дерматомиозитом и одного с радиодерматитом после рака молочной железы), что показало значительное уменьшение размеров, эритемы и боли. Авторы предположили, что местное применение СМ может растворять отложения кальция и способствовать местной вазодилатации и заживлению ран. С тех пор сообщалось о местном применении метабисульфита натрия как о недорогом, безопасном и многообещающем новом средстве для лечения кальциноза кожи.

   По поручению рабочей группы по кальцинозу Консорциума клинических исследований склеродермии (SCTC) мы разработали и утвердили новую рентгенографическую систему оценки для оценки тяжести кальциноза, поражающего руки пациентов с ССД, которая учитывает площадь покрытия, плотность и анатомическое расположение. Эта система оценки осуществима и, как было установлено, имеет превосходную внутри- и межэкспертную надежность с коэффициентами внутриклассовой корреляции (ICC) 0,93 (0,89-0,97) и 0,89. (0,86-0,92) соответственно. Мы подтвердили превосходную межэкспертную надежность нашей системы оценки радиографического кальциноза и продемонстрировали ее полезность для выявления изменений с течением времени в недавнем исследовании 39 пациентов и проверочной когорте из 19 пациентов. Кальциноз при ССД обычно прогрессирует с течением времени. В этом же исследовании у 80% пациентов наблюдалось ухудшение или неизменение кальциноза без лечения через 1 год наблюдения, согласно этой радиологической системе оценки.

   Учитывая, что кальциноз является частым, изнурительным и прогрессирующим осложнением ССД, при котором нет эффективных методов лечения, оправдано клиническое исследование с использованием новых показателей исходов, проверяющих безопасность и эффективность потенциального лечения кальциноза.

2. Первичные/вторичные цели:

   Наша основная цель — провести исследование со следующими первичными и вторичными конечными точками.

   Первичные конечные точки:

   • Оценить безопасность и переносимость местного применения 25% СМ два раза в день у пациентов с ССД с кальцинозом рук.
   • Оценить эффективность местного применения 25% СМ по сравнению с плацебо в стабилизации бремени кальциноза или снижении рентгенологического прогрессирования кальциноза в течение четырех месяцев.

   Вторичные конечные точки:

   • Оценить влияние местного применения 25% SM на изменение анкеты Модсли по кальцинозу, а также оценку тяжести кальциноза пациентом и врачом в течение четырех месяцев.
   • Оценить влияние местного применения 25% СМ на изменение размеров кальциноза при УЗИ.

   Оценить наличие маркеров повреждения сосудов методом тейп-стриппинга у больных ССД с кальцинозом.

3. Гипотеза:

   Мы предполагаем, что местное применение СМ может быть полезным при лечении кальциноза у пациентов с ССД, стабилизируя бремя кальциноза по данным радиологической системы оценки SCTC.

4. Дизайн исследования:

   В это проспективное плацебо-контролируемое исследование примут участие 20 пациентов с ССД и по крайней мере с одним кальцинозным поражением рук, которое пальпируется при физикальном осмотре и измеряется на рентгенограммах рук. Каждый субъект пройдет скрининговое обследование за 1 месяц до начала лечения исследуемым препаратом. Каждому субъекту будет дано указание самостоятельно наносить вслепую 25% крем SM для местного применения или крем плацебо два раза в день. Последующие личные оценки будут проводиться в течение 4 месяцев с ежемесячными телемедицинскими визитами для обеспечения соблюдения режима лечения и предоставления исследуемого препарата.

5. Исследуемая популяция:

   Популяция для этого исследования будет состоять из взрослых пациентов с ССД с признаками по крайней мере одного кальциноза кистей, который пальпируется при физикальном осмотре и измеряется на рентгенограммах рук. Критерии включения и исключения были введены в другом месте.

6. Описание лечения:

   Каждый субъект будет рандомизирован и проинструктирован вслепую самостоятельно применять либо СМ, приготовленный в педиатрическом кольдкреме (эмульсия вода в масле) в концентрации 25%, либо плацебо местно два раза в день, которое будет продолжаться в зависимости от переносимости. Каждому пациенту будут предоставлены виниловые перчатки для улучшения местного впитывания. Пациенты примут участие в обучающем занятии с примерами и инструкциями по использованию крема. Подробные инструкции будут предоставлены пациентам для справки во время лечения.

7. Описание оценок:

   Медицинский анамнез, включая системную склеродермию: серьезные прошлые или настоящие заболевания, текущие рецептурные или безрецептурные лекарства (включая витамины и растительные продукты), а также истории аллергий или идиосинкразических реакций на лекарства будут отмечены во время регистрации. Демографические и клинические данные, включая возраст, пол, расу, статус курения, продолжительность заболевания, определенную от начала РП и от первого симптома, не связанного с РП, подтип кожи ССД, поражение внутренних органов и аутоантитела, включая ССД-специфические и антифосфолипидные. антитела будут зарегистрированы.

   Физический осмотр: Полный медицинский осмотр будет проводиться врачом во время скрининга, в начале исследования и в конце исследования.

   Жизненно важные показатели: Систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений и температура (°C) будут измеряться после 5 минут сидения во время скрининга, исходного уровня и 4 месяцев. Жизненные показатели также следует оценивать в случае аномальных клинических признаков и симптомов.

   Лабораторные анализы: Образцы крови и мочи для измерения и оценки обычных лабораторных анализов крови CBC, CMP и анализа мочи беременных у фертильных женщин будут собираться во время скрининга и в конце исследования.

   Зачистка ленты: образцы кожи будут получены с использованием техники зачистки ленты с использованием пяти стандартных дисков для отбора проб D-Squame® (Cuderm, Даллас, США) на одном и том же участке руки перед началом местного лечения SM или плацебо и в вывод.

   Рентгенологическое исследование кальциноза: описание введено в другом месте.

   Ультрасонография (США): Описание введено в другом месте.

   Анкета Модсли по кальцинозу (MCQ): описание введено в другом месте.

   Глобальные оценки пациента и врача: Описание введено в другом месте.

8. Мониторинг безопасности и отчетность. Безопасность. В ходе исследования первичной оценкой безопасности будет развитие нежелательных явлений.

   Нежелательное явление (НЯ): НЯ – это любой неблагоприятный медицинский опыт, возникший у субъекта во время клинического исследования, независимо от того, связан ли он с исследуемым препаратом. НЯ может включать интеркуррентное заболевание, травму или любое другое сопутствующее нарушение здоровья субъекта, а также отклонения от нормы лабораторных показателей, если считается, что они имеют клиническое значение. Побочные эффекты могут также включать ухудшение существующего симптома или состояния или события после лечения, возникающие из-за процедур, предусмотренных протоколом.

   Тяжелое нежелательное явление (СНЯ): СНЯ – это НЯ, возникающее при любой дозе и приводящее к любому из следующих исходов:

   • Смерть
   • Опасное для жизни НЯ
   • Стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
   • Стойкая или значительная инвалидность/недееспособность
   • Врожденная аномалия/врожденный дефект

   Кроме того, важные медицинские события, которые не могут привести к смерти, быть опасными для жизни или требовать госпитализации, могут считаться серьезными, если на основании соответствующего медицинского заключения они могут поставить под угрозу субъекта и потребовать медицинского/хирургического вмешательства для предотвращения одного из исходов. вышеперечисленное.

9. Статистические соображения:

   Статистический анализ:

   Описательная статистика и частотные распределения всех интересующих переменных будут представлены в виде пропорций (%) для категориальных переменных и как среднее значение ± стандартное отклонение или медиана (диапазон) для непрерывных переменных. Для оцениваемых результатов (рентгенологическая оценка, общая оценка врача по ВАШ и измерения качества жизни) будут рассчитываться различия между исходным и 4-месячным периодами и 95% доверительные интервалы. Для первичной конечной точки эффективности, среднего изменения и стандартного отклонения тяжести кальциноза, оцененной с помощью рентгенограммы от исходного уровня до визита через 4 месяца, мы будем использовать t-критерий Стьюдента. Средняя скорость изменения кальциноза на рентгенограмме будет рассчитываться по следующей формуле: (показатель XR за 1 год - исходный показатель XR)/время. Оценка XR определяется как: сумма баллов для 22 взвешенных областей, влияющих на каждую руку: % покрытия площади (0–100) X плотность (1–3) X вес для каждой области.(19)

   Расчет размера выборки:

   Мы планируем исследование переменной непрерывного ответа от независимых контрольных и экспериментальных субъектов с 1 контролем(ями) на каждого экспериментального субъекта. В предыдущем исследовании реакция внутри каждой группы испытуемых нормально распределялась со стандартным отклонением 3,2. Если истинная разница экспериментальных и контрольных средних равна 4,2, нам нужно будет изучить 10 экспериментальных и 10 контрольных субъектов, чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу о том, что генеральные средние экспериментальной и контрольной групп равны по вероятности ( мощность) 0,8. Вероятность ошибки типа I, связанная с этой проверкой нулевой гипотезы, равна 0,05.

10. Риски лечения Основные риски лечения такие же, как и риски, связанные с использованием любого другого крема или местного лечения; участники могут испытывать жжение, боль или аллергию в области лечения. В случае любого из этих побочных эффектов участник будет осмотрен членом нашей команды дерматологом.

Однако в обзоре 2022 года, в котором были проанализированы лучшие научные доказательства всех опубликованных работ, включающих использование крема с метабисульфитом натрия для лечения кальцификатов кожи у аутоиммунных пациентов, из 7 пациентов ни у одного из них не было выявлено каких-либо побочных эффектов. эффект от применения указанного крема, поэтому, учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные, вероятность проявления какого-либо неблагоприятного эффекта от использования этого местного лечения очень низка, то есть менее 0,1% или менее 1 человека на каждые 1000 человек. кто пользуется этим кремом.