전신 경화증 환자의 석회증 치료를 위한 국소 나트륨 메타중아황산염의 안전성 및 유효성 (Cal-23)

1. 배경:

   피부 하소증은 피부와 피하 조직에 칼슘이 침착되는 것입니다. 이는 전신 경화증(SSc)의 흔하고 쇠약해지는 증상으로, 질병이 진행되는 동안 환자 4명 중 1명에게 영향을 미칩니다. SSc의 석회화증은 손, 특히 손가락에서 가장 자주 발생하며, 손가락 내에서 가장 일반적으로 주로 사용하는 손의 엄지손가락이나 검지에서 발생합니다. SSc의 석회화증은 통증, 칼슘 침전물 주위의 연조직 부기, 감염이 겹쳐진 궤양 또는 기형을 유발하여 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다.

   피부 하소증에 대한 치료는 종종 어렵고 성공하지 못하며 SSc 환자에게는 아직 충족되지 않은 요구 사항으로 남아 있습니다. 대규모의 전향적 무작위 대조 시험이 수행되지 않았기 때문에 주로 소규모 후향적 연구, 사례 시리즈 및 사례 보고서에서 증거를 얻습니다. 국소 또는 경구 수산화알루미늄, 국소 또는 병변 내 티오황산나트륨, 병변 내 코르티코스테로이드, 칼슘 채널 차단제, 미노사이클린, 비스포스포네이트 및 수술적 절제와 같은 다양한 약물에 대한 반응은 대체로 만족스럽지 않습니다.

   국소, 병변 내 및 정맥 내(IV) 티오황산나트륨이 피부 칼슘 침착 장애에 대한 치료법으로 연구되었습니다. 칼슘 관련 질환의 치료에서 티오황산나트륨의 메커니즘은 다인자적인 것으로 생각됩니다. 칼슘을 티오황산칼슘염으로 전환시켜 칼슘 용해도를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 또한 혈관 확장, 항산화, 항염증 특성을 지닌 황화수소의 생성을 증가시키고 혈관 석회화를 직접적으로 억제할 수 있습니다.

   메타중아황산나트륨(SM)은 산소와 반응할 때 황산나트륨이 되는 소독제, 항산화제 및 보존제로 사용되는 무기 화합물입니다. 황산나트륨은 옥살산칼슘 응집과 칼슘 결석 형성을 억제하는 유사한 능력을 가진 티오황산나트륨의 대사산물입니다. 2016년에 피부 위축성 하소증 환자 4명(SSc 환자 1명, 피부근염 환자 2명, 유방암 후 방사성 피부염 환자 1명)에게 처음으로 국소 25% SM을 사용하여 크기, 홍반 및 통증이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 저자들은 국소 SM이 칼슘 침전물을 용해시키고 국소 혈관 확장과 상처 치유를 촉진할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 그 이후로 국소 나트륨 메타바이설파이트 사용은 피부 석회화증 치료를 위한 저렴하고 안전하며 유망한 새로운 약제로 보고되었습니다.

   SCTC(Scleroderma Clinical Trial Consortium) 석회증 실무 그룹을 대신하여 우리는 면적 범위, 밀도 및 해부학적 위치를 설명하는 SSc 환자의 손에 영향을 미치는 석회증의 중증도를 평가하기 위한 새로운 방사선 채점 시스템을 개발하고 검증했습니다. 이 채점 시스템은 실현 가능하며 클래스 내 상관 계수(ICC)가 .93(.89-.97) 및 .89로 우수한 평가자 내 및 평가자 간 신뢰성을 갖는 것으로 나타났습니다. (.86-.92)입니다. 우리는 39명의 환자를 대상으로 한 최근 연구와 19명의 환자에 대한 검증 코호트에서 방사선 사진 석회증 채점 시스템의 뛰어난 평가자 간 신뢰성을 확인하고 시간에 따른 변화를 감지하는 유용성을 입증했습니다. SSc의 석회증은 일반적으로 시간이 지남에 따라 진행됩니다. 동일한 연구에서, 이 방사선학적 채점 시스템으로 측정했을 때 환자의 80%가 1년 추적 관찰 시 치료 없이 악화되거나 변하지 않은 석회증을 가졌습니다.

   하소증은 효과적인 치료법이 없는 SSc의 빈번하고 쇠약하며 진행성인 합병증이라는 점을 감안할 때, 새로운 결과 측정을 사용하여 하소증의 잠재적 치료의 안전성과 효능을 테스트하는 임상 시험이 필요합니다.

2. 기본/보조 목표:

   우리의 주요 목표는 다음과 같은 1차 및 2차 평가변수를 사용하여 연구를 수행하는 것입니다.

   기본 엔드포인트:

   • 손에 영향을 미치는 석회증이 있는 SSc 환자에게 매일 2회 적용되는 국소 25% SM 사용의 안전성과 내약성을 평가합니다.
   • 4개월에 걸쳐 석회화 부담을 안정화하거나 방사선학적으로 석회화 진행을 줄이는 데 있어 국소 25% SM과 위약의 효능을 평가하는 것입니다.

   보조 끝점:

   • Mawdsley 석회화 설문지의 변화에 ​​대한 국소 25% SM의 효과를 평가하고, 4개월에 걸쳐 환자와 의사의 석회화 중증도 평가를 평가합니다.
   • 초음파의 석회화 크기 변화에 대한 국소 25% SM의 효과를 평가합니다.

   석회증이 있는 SSc 환자의 테이프 스트리핑에 의한 혈관 손상 지표의 존재를 평가합니다.

3. 가설:

   우리는 국소 SM이 SCTC 방사선 채점 시스템에 의해 측정된 석회화 부담을 안정화시키는 SSc 환자의 석회화 치료에 유익할 수 있다는 가설을 세웁니다.

4. 연구 설계:

   이 전향적 위약 대조 시험에는 SSc가 있고 신체 검사에서 만져지고 손 방사선 사진에서 측정 가능한 최소 하나의 손 석회성 병변이 있는 20명의 환자가 등록됩니다. 각 피험자는 연구 약물 치료가 시작되기 1개월 전에 선별 평가를 받게 됩니다. 각 피험자에게 국소 25% SM 또는 위약 크림을 하루에 두 번 맹목적으로 자가 도포하도록 지시합니다. 후속 대면 평가는 4개월 동안 수행되며, 순응도를 확인하고 연구 약물을 제공하기 위해 매월 원격 의료 후속 방문을 실시합니다.

5. 연구 인구:

   본 연구의 모집단은 신체 검사에서 만져지고 손 방사선 사진에서 측정 가능한 적어도 하나의 손 석회성 병변의 증거가 있는 성인 SSc 환자로 구성됩니다. 포함 및 제외 기준은 다른 곳에서 입력되었습니다.

6. 치료 설명:

   각 피험자는 무작위로 배정되어 25% 농도의 소아용 콜드 크림(유중수 에멀젼)으로 제조된 SM 또는 국소적으로 하루 2회 위약을 맹목적으로 자가 도포하도록 지시하며, 이는 허용되는 한 계속됩니다. 국소 흡수를 향상시키기 위해 각 환자에게 비닐 장갑이 제공됩니다. 환자는 크림 사용 방법에 대한 예와 지침이 포함된 학습 세션에 참여하게 됩니다. 환자가 치료 중에 참고할 수 있도록 자세한 지침이 제공됩니다.

7. 평가 설명:

   SSc를 포함한 병력: 등록 시 과거 또는 현재의 중요한 질병, 현재 처방 또는 비처방 약물(비타민 및 약초 제품 포함), 알레르기 병력 또는 약물에 대한 특이한 반응이 기록됩니다. 연령, 성별, 인종, 흡연 상태, RP 발병 및 첫 번째 비RP 증상부터 정의된 질병 기간, SSc 피부 하위 유형, 내부 장기 침범, SSc 특이적 및 항인지질을 포함한 자가 항체를 포함한 인구통계학적 및 임상 데이터 항체가 기록됩니다.

   신체 검사: 선별검사, 기준선 및 연구 종료 시 의사가 완전한 신체 검사를 실시합니다.

   활력 징후: 수축기 및 확장기 혈압, 심박수 및 체온(°C)은 스크리닝, 기준선 및 4개월 동안 5분 동안 앉은 후 측정됩니다. 비정상적인 임상 징후 및 증상이 있는 경우에도 활력 징후를 평가해야 합니다.

   실험실 검사: 일상적인 혈액 실험실 검사 CBC, CMP 및 가임 여성을 위한 임신 소변 검사의 측정 및 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플은 선별검사 및 연구 종료 시 수집됩니다.

   테이프 스트리핑: SM 또는 위약으로 국소 치료를 시작하기 전 손의 동일한 부위에서 5개의 표준 D-Squame® 샘플링 디스크(Cuderm, Dallas, USA)를 사용하여 테이프 스트리핑 기술을 사용하여 피부 샘플을 채취합니다. 결론.

   하소증의 방사선학적 검사: 설명이 다른 곳에 입력됨

   초음파촬영(미국): 설명이 다른 곳에 입력되었습니다.

   Mawdsley 석회증 설문지(MCQ): 설명이 다른 곳에 입력되었습니다.

   환자 및 의사의 전체 평가: 설명은 다른 곳에 입력되었습니다.

8. 안전성 모니터링 및 보고 안전성: 연구 기간 동안 안전성에 대한 일차 평가는 부작용의 발생입니다.

   부작용(AE): AE는 연구 약물과 관련되어 있는지 여부에 관계없이 임상 시험 중에 피험자에게 발생하는 예상치 못한 의료 경험입니다. AE에는 병발하는 질병, 부상 또는 피험자의 건강에 수반되는 기타 장애뿐만 아니라 임상적 중요성이 있는 것으로 간주되는 경우 비정상적인 실험실 소견이 포함될 수 있습니다. AE에는 프로토콜에 따른 절차로 인해 발생하는 기존 증상이나 상태의 악화 또는 치료 후 사건도 포함될 수 있습니다.

   심각한 부작용(SAE): SAE는 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 AE입니다.

   • 죽음
   • 생명을 위협하는 AE
   • 입원환자 입원 또는 기존 입원 기간의 연장
   • 지속적이거나 심각한 장애/무능력
   • 선천적 기형/선천적 결함

   또한, 사망을 초래하지 않거나 생명을 위협하거나 입원이 필요하지 않은 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 기초하여 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있고 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적/외과적 개입이 필요한 경우 심각한 것으로 간주될 수 있습니다. 위에 나열된.

9. 통계적 고려사항:

   통계 분석:

   관심 있는 모든 변수의 기술 통계 및 빈도 분포는 범주형 변수의 경우 비율(%)로, 연속형 변수의 경우 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값(범위)으로 보고됩니다. 점수가 매겨진 결과(엑스레이 점수, VAS에 의한 의사의 종합 평가 및 삶의 질 측정)에 대해 기준선에서 4개월 차이 및 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 1차 효능 종점, 기준선부터 4개월 방문까지 방사선 사진으로 평가한 하소증 부담의 평균 변화 및 표준 편차에 대해 우리는 스튜던트 t-테스트를 ​​사용할 것입니다. 방사선 사진에서 하소증의 평균 변화율은 다음 공식으로 계산됩니다: (1년차 XR 점수 - 기준선 XR 점수)/시간. XR 점수는 다음과 같이 정의됩니다: 각 손에 영향을 미치는 22개의 가중치 영역에 대한 점수 합계: 영역 적용 범위(0-100) X 밀도(1-3) X 각 영역의 무게(19)

   샘플 크기 계산:

   우리는 실험 대상당 1개의 대조군을 사용하여 독립 대조군과 실험 대상의 연속 반응 변수에 대한 연구를 계획하고 있습니다. 이전 연구에서 각 주제 그룹 내의 반응은 표준 편차 3,2로 정규 분포되었습니다. 실험 평균과 통제 평균의 실제 차이가 4,2라면, 실험 집단과 통제 집단의 모집단 평균이 확률과 같다는 귀무가설을 기각할 수 있도록 실험 대상자 10명과 통제 대상자 10명을 연구해야 합니다( 힘) 0,8. 이 귀무가설 검정과 관련된 제1종 오류 확률은 0.05입니다.

10. 치료의 위험 치료의 주요 위험은 다른 크림이나 국소 치료법 사용에 따른 부차적인 위험과 동일합니다. 참가자는 치료 부위에서 작열감, 통증 또는 알레르기를 경험할 수 있습니다. 이러한 부작용이 발생할 경우 참가자는 우리 팀의 피부과 의사의 평가를 받게 됩니다.

그러나 자가면역 환자의 피부 석회화 치료를 위해 메타중아황산나트륨 크림을 사용하는 것을 포함하여 발표된 모든 연구에 대한 최고의 과학적 증거를 분석한 2022년 검토에서 총 7명의 환자 중 어떤 환자도 부작용을 나타내지 않았습니다. 해당 크림을 바르면 효과가 있으므로 현재까지의 증거에 따르면 이 국소 치료법의 사용으로 인해 부작용이 나타날 확률은 매우 낮습니다. 즉, 0.1% 미만 또는 1000명당 1명 미만입니다. 이 크림을 사용하는 사람.