リドカイン/テトラカインの PK および神経因性疼痛の治療用の新しい局所製剤から得られた PD。 (PK/PDLido)

国際疼痛学会 (IASP) は、神経因性疼痛を「体性感覚系の損傷または病理によって引き起こされる痛み」と定義しており、通常は中等度から重度の強度で、臨床経過は数年間続く場合があります。したがって、この病気に苦しむ人の生活の質に重大な影響を与える可能性があります。 神経因性疼痛には、中枢性または末梢性の起源がある可能性があります。 末梢起源の場合は、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛などの症状が区別されます。 帯状疱疹後神経痛（PHN）は、帯状疱疹に関連する最も頻繁な合併症であり、感染患者の 10 ～ 34% に発生します。 この症状は数か月、場合によっては数年にわたって持続し、大規模な治療が必要となり、患者の生活の質を大幅に低下させる可能性があります。 これは、試行されるほとんどの戦略に対して、衰弱性、強度、難治性の神経障害性疼痛として導入されることが多く、患者が本当の痛みを和らげることができないまま、代替治療法が枯渇することが多いため、その治療は通常、非常に困難です。 したがって、たとえば、1 年後でも患者のほぼ 10% が PHN を継続しており、そのほとんどは高齢で一般的に虚弱です。 PHNの出現について記載されている危険因子のいくつかは、とりわけ、皮膚発疹の延長、重症度および持続期間、年齢、重度の免疫抑制、付随する自己免疫病理、糖尿病、癌、最近の身体的外傷および心理的併存症などである。 虚弱な患者では通常、複数の危険因子が関連しており、PHN を発症する可能性が高くなります。 85 歳以上の場合、リスクは 50% に増加します。

帯状疱疹後神経痛の病態生理学に関しては、帯状疱疹は末梢神経と中枢神経の両方に影響を及ぼし、痛みの発症に重要な 2 つのプロセス、すなわち脱感作と求心路遮断が起こると定義されています。 いくつかの研究では、神経因性疼痛の動物モデルにおける電位依存性ナトリウムチャネルの数の増加、電位依存性カリウムチャネルの変化、およびTRPV1受容体の数の増加も示されています。 PHN の発症に関連する他のメカニズムは、GABA 作動性ニューロンの喪失と、サブスタンス P、ブラジキニン、ヒスタミン、サイトカインおよびイオン (H+ y K+) などの損傷組織における炎症誘発性メディエーターの放出の増加に関連しています。

PHNの病態生理学を考慮して、帯状疱疹の発症以来の痛みを軽減し、関連する合併症を予防することを目的とした薬物療法が確立されています。 疼痛管理のための三環系抗うつ薬の使用に関しては、患者に良好な反応が得られると推定されていますが、全身投与のため、以下のような一連の副作用があります。 抗コリン作用（口渇、便秘、排尿障害）滞留、吐き気、かすみ目、起立性低血圧）、不整脈（QT間隔の延長、トルサード・ド・ポワント）、および感受性の高い患者における突然死。 一方、抗てんかん薬（プレガバリンやガバペンチン）やオピオイドなどの神経系を抑制する薬剤の投与に基づくPHNの治療は、眠気、浮腫、運動失調、便秘などの副作用を引き起こす可能性があります。 これらの副作用を回避し、薬理学的相互作用を軽減し、治療アドヒアランスを向上させるために、カプサイシン (TRPV1 アゴニスト) またはリドカイン (局所麻酔薬、ナトリウム チャネル遮断薬) に基づく局所投与の薬理学的代替薬が提案されています。

リドカインは、最も広く使用されている局所麻酔薬の 1 つであり、さまざまな局所使用で、タトゥーや皮膚の傷の除去、火傷の管理などの皮膚科学的処置の痛みを軽減または予防するために使用されています。 慢性疼痛については、合計508人の参加者を対象とした12件の主要研究を含む系統的レビューで、治療におけるリドカインのさまざまな局所製剤（5％クリーム、5％パッチ、5％ジェル、8％スプレー）とプラセボの有効性を比較した。神経障害性の痛み。 有効性は観察されましたが、対象は少数でした。 著者らは、神経因性疼痛の管理におけるこれらの局所リドカイン製剤の有効性と安全性を判断するにはさらなる研究が必要であると結論付けました。 神経障害性疼痛の管理のための 5% リドカインの別の提示は、「粘着クリーム」(または絆創膏) の形式でした。 この製剤は塗布され、12 時間皮膚に付着したままになります。 適用されたリドカインのわずか 3% が血漿に到達し、その後肝臓で代謝されて腎臓から排泄され、血漿半減期は 7.6 時間です。 しかし、この 5% 配合はあまり効果がなく、コストも非常に高くつきました。 高濃度の局所麻酔薬を含む製剤は、より多くの患者に効果がある可能性がありますが、高齢の患者集団において局所麻酔薬がどのような薬物動態学的挙動を示すかはわかっていません。

その後、リドカインの鎮痛効果を改善し、この介入の使用範囲を広げるために、リドカインと、リドカイン/プリロカインやリドカイン/プリロカインなどの他のエステル性質の局所麻酔薬を組み合わせた局所製剤が開発されました。テトラカイン。 この組み合わせの理論的根拠は、各化合物の薬物動態学的特性によって与えられます。 リドカインによって生成される麻酔は急速かつ強力です。 テトラカインはリドカインよりも親油性が高く、表皮の角質層に集中し、そこからゆっくりと拡散し、持続時間が長く、全身への取り込みは限られています。 40 人の患者を対象とした臨床研究で得られたデータによると、両方の麻酔薬を組み合わせると、局所麻酔の効果は早く発現しますが、平均持続時間は 11 時間です。 両方の局所麻酔薬の全身吸収は、適用期間と露出表面積の両方に関係します。 この分野では、短期の皮膚科処置で使用されるリドカイン/テトラカインの局所使用の有効性、臨床安全性、患者の満足度を裏付けるさまざまな研究があります。 高用量のリドカイン 23%/テトラカイン 7% を 52 人の健康な若い被験者の顔に塗布し、2 時間維持した研究では、リドカインの血漿中濃度が各被験者にとって安全なレベルに留まり、一部の局所的副作用とのみ相関することが示されました。 、局所的な炎症や皮膚炎など。 ただし、標準化されていない用量の化合物を長期間にわたって使用したり、過剰な適用範囲で使用したりすると、危険な結果が生じる可能性があります。 現在、混合局所麻酔薬製剤の安全な使用を可能にする定義されたプロトコールは存在しないため、安全な臨床プロファイルを作成する必要性が非常に重要です。

以前に提示された情報に基づいて、我々は、23% リドカイン/7% テトラカインの局所製剤が慢性治療中の帯状疱疹後神経障害の治療に有用である可能性があると考えています。 しかし、PHN の日常使用における有効性については何も研究されておらず、この臨床症状を発症した患者などの虚弱な患者における安全性プロファイルも評価されていません。 これらの理由から、神経因性疼痛患者にリドカイン/テトラカインの共融混合物を適用した後のリドカインの全身吸収の拡大を最初に記録し、これらのレベルと副作用の出現を相関させることが重要であると思われる。 この研究の結果により、後続の臨床研究の準備に役立つデータを得ることができ、そこでは私たちの製剤の有効性を帯状疱疹後神経痛に対する標準治療と比較して評価することになります。