ФК лидокаина/тетракаина и ПД, полученные из нового состава для местного применения для лечения нейропатической боли. (PK/PDLido)

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет нейропатическую боль как «боль, вызванную травмой или патологией соматосенсорной системы», интенсивность которой обычно варьируется от умеренной до тяжелой, с клиническим течением, которое может длиться несколько лет и которое может длиться несколько лет. следовательно, может существенно повлиять на качество жизни человека, страдающего от него. Нейропатическая боль может иметь центральное или периферическое происхождение. В случае периферического происхождения среди других выделяют такие состояния, как диабетическая нейропатия, невралгия тройничного нерва и постгерпетическая невралгия. Постгерпетическая невралгия (ПГН) является наиболее частым осложнением опоясывающего герпеса, возникающим у 10–34% инфицированных пациентов. Оно может сохраняться в течение месяцев или даже лет и требовать обширного лечения, что может привести к значительному ухудшению качества жизни пациентов. Ее часто определяют как изнурительную, интенсивную и рефрактерную нейропатическую боль, не поддающуюся большинству опробованных стратегий, и ее лечение обычно представляет собой реальную проблему, поскольку терапевтические альтернативы часто исчерпаны, а пациент не может получить реального облегчения боли. Так, например, через 1 год почти у 10% пациентов сохраняется ПГН, большинство из них пожилые и, как правило, хрупкие. Некоторые из факторов риска, описанных для появления ПГН, включают, среди прочего, распространение, тяжесть и продолжительность кожной сыпи, возраст, тяжелую иммуносупрессию, сопутствующую аутоиммунную патологию, диабет, рак, недавнюю физическую травму и психологическую коморбидность. У хрупких пациентов обычно ассоциировано более одного фактора риска, что увеличивает вероятность развития ПГН. У лиц 85 лет и старше риск увеличивается до 50%.

Что касается патофизиологии постгерпетической невралгии, то установлено, что опоясывающий герпес может поражать как периферические, так и центральные нервы, причем в развитии боли важны два процесса: десенсибилизация и деафферентация. Некоторые исследования также показали увеличение количества потенциалзависимых натриевых каналов, изменения в потенциалзависимых калиевых каналах и увеличение количества рецепторов TRPV1 на животных моделях нейропатической боли. Другие механизмы, связанные с развитием ПГН, связаны с гибелью ГАМКергических нейронов и повышенным высвобождением в поврежденной ткани провоспалительных медиаторов, таких как: вещество Р, брадикинины, гистамин, цитокины и ионы (Н+ и К+).

Учитывая патофизиологию ПГН, были разработаны фармакологические методы лечения, направленные на облегчение боли с момента появления опоясывающего герпеса и предотвращение связанных с ним осложнений. Что касается использования трициклических антидепрессантов для снятия боли, было подсчитано, что они вызывают хороший ответ у пациента, но с рядом побочных эффектов из-за их системного применения, таких как: антихолинергические эффекты (сухость во рту, запор, мочеиспускание). задержка препарата, тошнота, нечеткость зрения и ортостатическая гипотензия), аритмии (удлинение интервала QT, Torsades de Pointes) и внезапная смерть у восприимчивых пациентов. С другой стороны, лечение ПГН, основанное на применении препаратов, угнетающих нервную систему, таких как противоэпилептические препараты (прегабалин и габапентин) или опиоиды, может вызывать побочные реакции, такие как сонливость, отеки, атаксия и запор. Чтобы избежать этих побочных эффектов, уменьшить фармакологические взаимодействия и улучшить приверженность к лечению, были предложены фармакологические альтернативы для местного применения на основе капсаицина (агониста TRPV1) или лидокаина (местный анестетик, блокатор натриевых каналов).

Лидокаин является одним из наиболее широко используемых местных анестетиков в различных формах для местного применения для облегчения или предотвращения боли при дерматологических процедурах, таких как удаление татуировок и пятен на коже, лечение ожогов и других. При хронической боли систематический обзор, включавший 12 первичных исследований с общим количеством участников 508, сравнивал эффективность различных форм лидокаина для местного применения (5% крем, 5% пластырь, 5% гель и 8% спрей) по сравнению с плацебо при лечении хронической боли. нейропатическая боль. Эффективность наблюдалась, но у небольшого числа пациентов. Авторы пришли к выводу, что необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности и безопасности этих препаратов лидокаина местного применения при лечении нейропатической боли. Еще одна форма применения 5% лидокаина для лечения нейропатической боли представляла собой «клейкий крем» (или пластырь). Эта фармацевтическая форма наносится и остается на коже в течение 12 часов. Только 3% примененного лидокаина достигает плазмы, где позже метаболизируется в печени и выводится почками, с периодом полувыведения из плазмы 7,6 часов. Однако этот 5%-ный состав оказался не очень эффективным, а его стоимость очень высока. Составы с более высокой концентрацией местного анестетика могут быть эффективны у большего числа пациентов, но мы не знаем фармакокинетического поведения, которое они могут проявлять в популяции пожилых пациентов.

В дальнейшем с целью улучшения обезболивающего эффекта лидокаина, а также расширения спектра применения этого вмешательства были разработаны препараты местного применения, сочетающие лидокаин вместе с другими местными анестетиками сложноэфирной природы, такими как лидокаин/прилокаин и лидокаин/ тетракаин. Обоснованием такой комбинации являются фармакокинетические характеристики каждого соединения. Анестезия, вызываемая лидокаином, быстрая и интенсивная. Тетракаин, будучи более липофильным, чем лидокаин, концентрируется в роговом слое эпидермиса, откуда медленно диффундирует, продолжительность его действия больше, а его системное поглощение ограничено. По данным клинического исследования с участием 40 пациентов, комбинация обоих анестетиков обеспечивает быстро наступающую местную анестезию, но со средней продолжительностью 11 часов. Системная абсорбция обоих местных анестетиков зависит как от периода применения, так и от площади открытой поверхности. В этой области проводятся различные исследования, которые подтверждают эффективность, клиническую безопасность и удовлетворенность пациентов местным применением лидокаина/тетракаина при краткосрочных дерматологических процедурах. Исследование, в котором тестировались более высокие дозы лидокаина 23%/тетракаина 7% на лице 52 здоровых молодых субъектов и поддерживались в течение 2 часов, показало, что концентрация лидокаина в плазме оставалась на безопасном уровне для каждого субъекта и коррелировала только с некоторыми местными побочными реакциями. , такие как местное раздражение и дерматит. Однако соединения с нестандартизированными дозами, используемые с течением времени и в чрезмерных областях применения, могут привести к опасным результатам. В настоящее время не существует определенных протоколов, позволяющих безопасно использовать смешанные составы местных анестетиков, и поэтому необходимость создания безопасного клинического профиля имеет решающее значение.

Основываясь на информации, представленной ранее, мы считаем, что состав для местного применения, содержащий 23% лидокаина/7% тетракаина, может быть полезен для лечения постгерпетической нейропатии во время хронического лечения. Однако эффективность ежедневного применения при ПГН не изучалась, а профиль безопасности не оценивался у хрупких пациентов, например, у тех, у кого развивается это клиническое состояние. По этим причинам представляется важным первоначально задокументировать увеличение системной абсорбции лидокаина после применения этой эвтектической смеси лидокаин/тетракаин у пациентов с нейропатической болью и соотнести эти уровни с появлением побочных эффектов. Результаты этого исследования позволят нам получить данные, которые помогут нам подготовить последующее клиническое исследование, в котором будет оценена эффективность нашего препарата по сравнению со стандартным лечением постгерпетической невралгии.