PK lidokainu/tetrakainu a PD odvozené z nové topické formulace pro léčbu neuropatické bolesti. (PK/PDLido)

Mezinárodní asociace pro studium bolesti (IASP) definuje neuropatickou bolest jako „bolest způsobenou poraněním nebo patologií somatosenzorického systému“, která je obvykle střední až těžké intenzity, s klinickým průběhem, který může trvat několik let, a to, proto může významně ovlivnit kvalitu života člověka, který jí trpí. Neuropatická bolest může mít centrální nebo periferní původ. V případě periferního původu se mimo jiné rozlišují stavy jako diabetická neuropatie, neuralgie trojklaného nervu a postherpetická neuralgie. Postherpetická neuralgie (PHN) je nejčastější komplikací související s herpes zoster, která se objevuje u 10 až 34 % infikovaných pacientů. Může přetrvávat měsíce nebo dokonce roky a vyžadovat rozsáhlou léčbu, která může způsobit obrovské zhoršení kvality života pacientů. Často se instaluje jako oslabující, intenzivní a refrakterní neuropatická bolest vůči většině vyzkoušených strategií a její léčba je obvykle skutečnou výzvou, protože terapeutické alternativy jsou často vyčerpány, aniž by pacient mohl dosáhnout skutečné úlevy od bolesti. Tak např. po 1 roce přetrvává téměř 10 % pacientů s PHN, většina z nich jsou starší a obecně křehcí. Některé z rizikových faktorů popsaných pro výskyt PHN jsou mimo jiné rozšíření, závažnost a trvání kožní vyrážky, věk, závažná imunosuprese, průvodní autoimunitní patologie, diabetes, rakovina, nedávné fyzické trauma a psychologická komorbidita. U fragilních pacientů je obvykle spojen více než jeden rizikový faktor zvyšující pravděpodobnost rozvoje PHN. U jedinců ve věku 85 let a starších se riziko zvyšuje na 50 %.

Co se týče patofyziologie postherpetické neuralgie, bylo definováno, že pásový opar může postihnout periferní i centrální nervy, a to dvěma procesy, které jsou důležité pro rozvoj bolesti: desenzibilizací a deaferentací. Některé studie také ukázaly zvýšení počtu napěťově řízených sodíkových kanálů, změny v napěťově řízených draslíkových kanálech a zvýšení počtu TRPV1 receptorů na zvířecích modelech neuropatické bolesti. Další mechanismy spojené s rozvojem PHN souvisí se ztrátou GABAergních neuronů a zvýšeným uvolňováním prozánětlivých mediátorů v poškozené tkáni, jako jsou: substance P, bradykininy, histamin, cytokiny a ionty (H+ y K+).

S ohledem na patofyziologii PHN byly zavedeny farmakologické terapie, jejichž cílem je ulevit od bolesti od propuknutí pásového oparu a předejít přidruženým komplikacím. Pokud jde o použití tricyklických antidepresiv k léčbě bolesti, odhaduje se, že vyvolávají u pacienta dobrou odpověď, avšak s řadou nežádoucích účinků v důsledku jejich systémového podávání, jako jsou: anticholinergní účinky (sucho v ústech, zácpa, močová retence, nauzea, rozmazané vidění a ortostatická hypotenze), arytmie (prodloužení QT intervalu, Torsades de Pointes) a náhlá smrt u citlivých pacientů. Na druhé straně léčba PHN založená na podávání léků, které tlumí nervový systém, jako jsou antiepileptika (pregabalin a gabapentin) nebo opioidy, může způsobit nežádoucí reakce, jako je ospalost, otoky, ataxie a zácpa. Aby se předešlo těmto nežádoucím účinkům, snížily se farmakologické interakce a zlepšila se adherence k léčbě, byly navrženy farmakologické alternativy pro topické podávání založené na kapsaicinu (agonista TRPV1) nebo lidokainu (lokální anestetikum, blokátor sodíkových kanálů).

Lidokain je jedním z nejrozšířenějších lokálních anestetik, v různých prezentacích pro topické použití, ke zmírnění nebo prevenci bolesti při dermatologických zákrocích, jako je mimo jiné odstranění tetování a kožních skvrn, léčba popálenin. U chronické bolesti systematický přehled, který zahrnoval 12 primárních studií s celkovým počtem 508 účastníků, porovnával účinnost různých topických formulací lidokainu (5% krém, 5% náplast, 5% gel a 8% sprej) oproti placebu při léčbě neuropatická bolest. Účinnost byla pozorována, ale u malého počtu pacientů. Autoři dospěli k závěru, že jsou zapotřebí další studie ke stanovení účinnosti a bezpečnosti těchto topických preparátů lidokainu při léčbě neuropatické bolesti. Další prezentací 5% lidokainu pro léčbu neuropatické bolesti byl formát „adhezivního krému“ (nebo náplasti). Tato léková forma se aplikuje a zůstává uložena na kůži po dobu 12 hodin. Pouze 3 % aplikovaného lidokainu se dostanou do plazmy, aby byly později metabolizovány v játrech a vyloučeny ledvinami, s plazmatickým poločasem 7,6 hodiny. Tato 5% formulace však nebyla příliš účinná a její cena je velmi vysoká. Přípravky s vyšší koncentrací lokálního anestetika by mohly být účinné u většího počtu pacientů, ale neznáme farmakokinetické chování, které by mohly mít u populace starších pacientů.

Následně a za účelem zlepšení analgetického účinku lidokainu a také rozšíření spektra použití této intervence byly vyvinuty topické přípravky, které kombinují lidokain s dalšími lokálními anestetiky esterové povahy, jako je lidokain/prilokain a lidokain/ tetrakain. Odůvodnění této kombinace je dáno farmakokinetickými charakteristikami každé sloučeniny. Anestezie vyvolaná lidokainem je rychlá a intenzivní. Tetrakain, který je lipofilnější než lidokain, se koncentruje ve stratum corneum epidermis, odkud pomalu difunduje, jeho trvání je delší a jeho systémové vychytávání je omezené. Podle údajů získaných v klinické studii se 40 pacienty vede kombinace obou anestetik k rychlému nástupu lokální anestezie, ale s průměrnou dobou trvání 11 hodin. Systémová absorpce obou lokálních anestetik souvisí jak s dobou aplikace, tak s exponovanou plochou. V této oblasti existují různé studie, které podporují účinnost, klinickou bezpečnost a spokojenost pacientů s místním použitím lidokainu/tetrakainu používaného při krátkodobých dermatologických zákrocích. Studie testující vyšší dávky lidokainu 23 %/tetrakainu 7 % na obličeji 52 zdravých mladých subjektů a udržované po dobu 2 hodin prokázala, že plazmatická koncentrace lidokainu zůstala u každého subjektu na bezpečných úrovních a korelovala pouze s některými lokálními nežádoucími účinky. jako je místní podráždění a dermatitida. Sloučeniny s nestandardními dávkami, používané v průběhu času a na nadměrné aplikační ploše, však mohou vést k nebezpečným výsledkům. V současné době neexistují žádné definované protokoly, které by umožňovaly bezpečné použití směsných topických anestetik, a proto je potřeba vytvořit bezpečný klinický profil zásadní.

Na základě dříve uvedených informací se domníváme, že topická formulace 23% lidokainu/7% tetrakainu by mohla být užitečná pro léčbu postherpetické neuropatie během chronické léčby. Nebylo však nic studováno o účinnosti při každodenním používání u PHN, ani nebyl hodnocen jeho bezpečnostní profil u křehkých pacientů, jako jsou ti, u kterých se rozvine tento klinický stav. Z těchto důvodů se zdá důležité nejprve zdokumentovat rozšíření systémové absorpce lidokainu po aplikaci této eutektické směsi lidokain/tetrakain u pacientů s neuropatickou bolestí a korelovat tyto hladiny s výskytem nežádoucích účinků. Výsledky této studie nám umožní získat data, která nám pomohou připravit následnou klinickou studii, kde bude hodnocena účinnost naší formulace oproti standardní léčbě proti postherpetické neuralgii.