PK de lidocaïne/tétracaïne et PD dérivée d'une nouvelle formulation topique pour le traitement de la douleur neuropathique. (PK/PDLido)

L'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP) définit la douleur neuropathique comme « une douleur causée par une blessure ou une pathologie du système somatosensoriel », qui est généralement d'intensité modérée à sévère, avec une évolution clinique qui peut durer plusieurs années, et qui, cela peut donc affecter considérablement la qualité de vie de la personne qui en souffre. Les douleurs neuropathiques peuvent avoir une origine centrale ou périphérique. Dans le cas d'origine périphérique, on distingue, entre autres, des affections telles que la neuropathie diabétique, la névralgie du trijumeau et la névralgie post-herpétique. La névralgie post-herpétique (PHN) est la complication la plus fréquente liée au zona, apparaissant chez 10 à 34 % des patients infectés. Elle peut persister pendant des mois, voire des années, et nécessiter un traitement approfondi, ce qui peut entraîner une énorme détérioration de la qualité de vie des patients. Elle est souvent installée comme une douleur neuropathique débilitante, intense et réfractaire à la plupart des stratégies essayées, et son traitement constitue généralement un véritable défi, car les alternatives thérapeutiques sont souvent épuisées, sans que le patient puisse obtenir un réel soulagement de la douleur. Ainsi, par exemple, après 1 an, près de 10 % des patients persistent avec une PHN, la plupart étant âgés et généralement fragiles. Certains des facteurs de risque décrits pour l'apparition de la PHN sont l'extension, la gravité et la durée de l'éruption cutanée, l'âge, une immunosuppression sévère, une pathologie auto-immune concomitante, le diabète, le cancer, un traumatisme physique récent et une comorbidité psychologique, entre autres. Chez les patients fragiles, plusieurs facteurs de risque sont généralement associés, augmentant ainsi la probabilité de développer une PHN. Chez les personnes de 85 ans ou plus, le risque augmente jusqu'à 50 %.

En ce qui concerne la physiopathologie de la névralgie post-herpétique, il a été défini que le zona peut affecter aussi bien les nerfs périphériques que centraux, avec deux processus importants dans le développement de la douleur : la désensibilisation et la désafférentation. Certaines études ont également montré une augmentation du nombre de canaux sodiques tension-dépendants, des altérations des canaux potassiques tension-dépendants et une augmentation du nombre de récepteurs TRPV1 dans des modèles animaux de douleur neuropathique. D'autres mécanismes associés au développement de PHN sont liés à la perte de neurones GABAergiques et à la libération accrue de médiateurs pro-inflammatoires dans le tissu endommagé, tels que : la substance P, les bradykinines, l'histamine, les cytokines et les ions (H+ et K+).

Compte tenu de la physiopathologie du zona, des thérapies pharmacologiques ont été établies, qui visent à soulager la douleur depuis l'apparition du zona et à prévenir les complications associées. Concernant l'utilisation d'antidépresseurs tricycliques pour le traitement de la douleur, il a été estimé qu'ils génèrent une bonne réponse chez le patient, mais avec une série d'effets indésirables, dus à leur administration systémique, tels que : effets anticholinergiques (bouche sèche, constipation, troubles urinaires). rétention, nausées, vision floue et hypotension orthostatique), arythmies (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et mort subite chez les patients sensibles. En revanche, les traitements de la PHN basés sur l'administration de médicaments qui dépriment le système nerveux, tels que les antiépileptiques (prégabaline et gabapentine) ou les opioïdes, peuvent provoquer des effets indésirables, tels que somnolence, œdème, ataxie et constipation. Pour éviter ces effets indésirables, réduire les interactions pharmacologiques et améliorer l'observance du traitement, des alternatives pharmacologiques ont été proposées pour l'administration topique à base de Capsaïcine (agoniste du TRPV1) ou de lidocaïne (anesthésique local, inhibiteur des canaux sodiques).

La lidocaïne est l'un des anesthésiques locaux les plus utilisés, dans diverses présentations à usage topique, pour soulager ou prévenir la douleur lors d'interventions dermatologiques, telles que l'élimination des tatouages ​​et des imperfections cutanées, la gestion des brûlures, entre autres. Dans le domaine de la douleur chronique, une revue systématique incluant 12 études primaires, totalisant 508 participants, a comparé l'efficacité de diverses formulations topiques de lidocaïne (crème à 5 %, timbre à 5 %, gel à 5 ​​% et spray à 8 %) par rapport à un placebo dans le traitement douleur neuropathique. L'efficacité a été observée, mais chez un petit nombre de patients. Les auteurs ont conclu que d'autres études sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité de ces préparations topiques de lidocaïne dans la gestion de la douleur neuropathique. Une autre présentation de lidocaïne à 5 % pour la gestion de la douleur neuropathique était un format « crème adhésive » (ou plâtre). Cette forme pharmaceutique s'applique et reste déposée sur la peau pendant 12 heures. Seulement 3 % de la lidocaïne appliquée atteint le plasma, pour être ensuite métabolisée dans le foie et excrétée par les reins, avec une demi-vie plasmatique de 7,6 heures. Cependant, cette formulation à 5 % s'est avérée peu efficace et son coût est très élevé. Des formulations avec une concentration plus élevée en anesthésique local pourraient être efficaces chez un plus grand nombre de patients, mais nous ne connaissons pas le comportement pharmacocinétique qu'elles pourraient présenter dans une population de patients âgés.

Par la suite, et afin d'améliorer l'effet analgésique de la lidocaïne et d'élargir également le spectre d'utilisation de cette intervention, des préparations topiques ont été développées, qui combinent la lidocaïne avec d'autres anesthésiques locaux de nature ester, tels que la lidocaïne/prilocaïne et la lidocaïne/ tétracaïne. La justification de cette combinaison est donnée par les caractéristiques pharmacocinétiques de chaque composé. L'anesthésie produite par la lidocaïne est rapide et intense. La tétracaïne, plus lipophile que la lidocaïne, se concentre dans la couche cornée de l'épiderme, d'où elle diffuse lentement, sa durée est plus longue et son absorption systémique est limitée. Selon les données obtenues dans une étude clinique portant sur 40 patients, la combinaison des deux anesthésiques produit une anesthésie topique à action rapide, mais d'une durée moyenne de 11 heures. L'absorption systémique des deux anesthésiques locaux est liée à la fois à la période d'application et à la surface exposée. Dans ce domaine, différentes études soutiennent l'efficacité, la sécurité clinique et la satisfaction des patients concernant l'utilisation topique de la lidocaïne/tétracaïne utilisée dans les procédures dermatologiques à court terme. Une étude testant des doses plus élevées de lidocaïne 23 %/tétracaïne 7 % sur le visage de 52 jeunes sujets en bonne santé et maintenues pendant 2 heures, a montré que la concentration plasmatique de lidocaïne restait à des niveaux sûrs pour chaque sujet et n'était corrélée qu'à certains effets indésirables topiques. , comme une irritation locale et une dermatite. Cependant, les composés à doses non standardisées, utilisés sur une longue période et sur une zone d'application excessive, peuvent conduire à des résultats dangereux. Actuellement, il n’existe aucun protocole défini permettant l’utilisation sûre de formulations anesthésiques topiques mixtes et, par conséquent, la nécessité de créer un profil clinique sûr est cruciale.

Sur la base des informations présentées précédemment, nous considérons qu'une formulation topique de 23 % de lidocaïne/7 % de tétracaïne, pourrait être utile pour le traitement de la neuropathie post-herpétique lors d'un traitement chronique. Cependant, rien n'a été étudié sur l'efficacité en utilisation quotidienne du PHN, ni son profil de sécurité chez les patients fragiles, comme ceux qui développent cette condition clinique. Pour ces raisons, il semble important de documenter, dans un premier temps, l'extension de l'absorption systémique de la lidocaïne après l'application de ce mélange eutectique Lidocaïne/Tétracaïne chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques et de corréler ces niveaux avec l'apparition d'effets indésirables. Les résultats de cette étude nous permettront d'obtenir des données qui nous aideront à préparer une étude clinique ultérieure, où l'efficacité de notre formulation sera évaluée par rapport à un traitement standard contre la névralgie post-herpétique.