PK von Lidocain/Tetracain und PD abgeleitet aus einer neuen topischen Formulierung zur Behandlung neuropathischer Schmerzen. (PK/PDLido)

Die International Association for the Study of Pain (IASP) definiert neuropathischen Schmerz als „Schmerz, der durch eine Verletzung oder Pathologie des somatosensorischen Systems verursacht wird“, der normalerweise von mäßiger bis schwerer Intensität ist und einen klinischen Verlauf hat, der mehrere Jahre dauern kann und der Daher kann die Lebensqualität der darunter leidenden Person erheblich beeinträchtigt werden. Neuropathischer Schmerz kann zentralen oder peripheren Ursprung haben. Bei peripherem Ursprung werden unter anderem Erkrankungen wie diabetische Neuropathie, Trigeminusneuralgie und postherpetische Neuralgie unterschieden. Postherpetische Neuralgie (PHN) ist die häufigste Komplikation im Zusammenhang mit Herpes Zoster und tritt bei 10 bis 34 % der infizierten Patienten auf. Sie kann über Monate oder sogar Jahre bestehen bleiben und eine umfassende Behandlung erfordern, was zu einer enormen Verschlechterung der Lebensqualität des Patienten führen kann. Er wird oft als schwächender, intensiver und refraktärer neuropathischer Schmerz auf die meisten der erprobten Strategien angewendet und seine Behandlung stellt in der Regel eine echte Herausforderung dar, da die therapeutischen Alternativen oft ausgeschöpft sind, ohne dass der Patient eine echte Schmerzlinderung erreichen kann. So leiden beispielsweise nach einem Jahr fast 10 % der Patienten weiterhin an PHN, wobei die meisten von ihnen älter und im Allgemeinen gebrechlich sind. Zu den beschriebenen Risikofaktoren für das Auftreten von PHN gehören unter anderem die Ausdehnung, Schwere und Dauer des Hautausschlags, das Alter, eine schwere Immunsuppression, eine begleitende Autoimmunerkrankung, Diabetes, Krebs, ein kürzlich erlittenes körperliches Trauma und psychische Komorbidität. Bei gebrechlichen Patienten ist in der Regel mehr als ein Risikofaktor assoziiert, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, an PHN zu erkranken. Bei Personen ab 85 Jahren steigt das Risiko auf 50 %.

Im Hinblick auf die Pathophysiologie der postherpetischen Neuralgie wurde festgestellt, dass Herpes Zoster sowohl periphere als auch zentrale Nerven befallen kann, wobei zwei Prozesse für die Schmerzentwicklung wichtig sind: Desensibilisierung und Deafferenzierung. Einige Studien haben auch einen Anstieg der Anzahl spannungsgesteuerter Natriumkanäle, Veränderungen der spannungsgesteuerten Kaliumkanäle und einen Anstieg der Anzahl der TRPV1-Rezeptoren in Tiermodellen für neuropathische Schmerzen gezeigt. Andere mit der Entwicklung von PHN verbundene Mechanismen hängen mit dem Verlust GABAerger Neuronen und der erhöhten Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren im geschädigten Gewebe zusammen, wie zum Beispiel: Substanz P, Bradykinine, Histamin, Zytokine und Ionen (H+ und K+).

Unter Berücksichtigung der Pathophysiologie des PHN wurden pharmakologische Therapien etabliert, die darauf abzielen, die Schmerzen seit Beginn des Herpes Zoster zu lindern und damit verbundene Komplikationen zu verhindern. In Bezug auf die Verwendung trizyklischer Antidepressiva zur Schmerzbehandlung wurde geschätzt, dass sie beim Patienten eine gute Reaktion hervorrufen, jedoch aufgrund ihrer systemischen Verabreichung eine Reihe von Nebenwirkungen mit sich bringen, wie zum Beispiel: anticholinerge Wirkungen (Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnausfluss). Retention, Übelkeit, verschwommenes Sehen und orthostatische Hypotonie), Arrhythmien (Verlängerung des QT-Intervalls, Torsades de Pointes) und plötzlicher Tod bei anfälligen Patienten. Andererseits können Behandlungen von PHN, die auf der Verabreichung von Arzneimitteln basieren, die das Nervensystem dämpfen, wie z. B. Antiepileptika (Pregabalin und Gabapentin) oder Opioide, Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Ödeme, Ataxie und Verstopfung hervorrufen. Um diese Nebenwirkungen zu vermeiden, pharmakologische Wechselwirkungen zu reduzieren und die Therapietreue zu verbessern, wurden pharmakologische Alternativen für die topische Verabreichung auf der Basis von Capsaicin (TRPV1-Agonist) oder Lidocain (Lokalanästhetikum, Natriumkanalblocker) vorgeschlagen.

Lidocain ist eines der am häufigsten verwendeten Lokalanästhetika, in verschiedenen Darreichungsformen zur topischen Anwendung, zur Linderung oder Vorbeugung von Schmerzen bei dermatologischen Eingriffen, wie z. B. der Entfernung von Tätowierungen und Hautunreinheiten, der Behandlung von Verbrennungen und anderen. Bei chronischen Schmerzen wurde in einer systematischen Überprüfung, die 12 Primärstudien mit insgesamt 508 Teilnehmern umfasste, die Wirksamkeit verschiedener topischer Lidocain-Formulierungen (5 % Creme, 5 % Pflaster, 5 % Gel und 8 % Spray) mit Placebo bei der Behandlung verglichen Neuropathischer Schmerz. Wirksamkeit wurde beobachtet, jedoch bei einer kleinen Anzahl von Patienten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass weitere Studien erforderlich sind, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser topischen Lidocainpräparate bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen zu bestimmen. Eine weitere Darreichungsform von 5 % Lidocain zur Behandlung neuropathischer Schmerzen war die Form einer „Klebecreme“ (oder eines Pflasters). Diese Darreichungsform wird aufgetragen und verbleibt 12 Stunden lang auf der Haut. Nur 3 % des verabreichten Lidocains erreichen das Plasma, werden später in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden, wobei die Plasmahalbwertszeit 7,6 Stunden beträgt. Diese 5 %-Formulierung war jedoch nicht sehr wirksam und ihre Kosten sind sehr hoch. Formulierungen mit einer höheren Konzentration an Lokalanästhetikum könnten bei einer größeren Anzahl von Patienten wirksam sein, wir kennen jedoch nicht das pharmakokinetische Verhalten, das sie bei einer Population älterer Patienten zeigen könnten.

Anschließend und um die analgetische Wirkung von Lidocain zu verbessern und auch das Anwendungsspektrum dieser Intervention zu erweitern, wurden topische Präparate entwickelt, die Lidocain zusammen mit anderen Lokalanästhetika mit Estercharakter, wie Lidocain/Prilocain und Lidocain/, kombinieren. Tetracain. Der Grund für diese Kombination liegt in den pharmakokinetischen Eigenschaften jeder Verbindung. Die durch Lidocain erzeugte Anästhesie ist schnell und intensiv. Da Tetracain lipophiler als Lidocain ist, konzentriert es sich im Stratum corneum der Epidermis, von wo aus es langsam diffundiert, seine Wirkdauer länger ist und seine systemische Aufnahme begrenzt ist. Den Daten einer klinischen Studie mit 40 Patienten zufolge führt die Kombination beider Anästhetika zu einer schnell einsetzenden topischen Anästhesie, jedoch mit einer durchschnittlichen Dauer von 11 Stunden. Die systemische Absorption beider Lokalanästhetika hängt sowohl von der Anwendungsdauer als auch von der exponierten Oberfläche ab. In diesem Bereich gibt es verschiedene Studien, die die Wirksamkeit, klinische Sicherheit und Patientenzufriedenheit mit der topischen Anwendung von Lidocain/Tetracain bei dermatologischen Kurzzeiteingriffen belegen. Eine Studie, in der höhere Dosen von Lidocain 23 %/Tetracain 7 % im Gesicht von 52 gesunden jungen Probanden getestet und zwei Stunden lang beibehalten wurden, zeigte, dass die Plasmakonzentration von Lidocain bei jedem Probanden auf einem sicheren Niveau blieb und nur mit einigen topischen Nebenwirkungen korrelierte , wie lokale Reizungen und Dermatitis. Allerdings können Verbindungen mit nicht standardisierten Dosierungen, die über einen längeren Zeitraum und in übermäßig großen Anwendungsgebieten angewendet werden, zu gefährlichen Ergebnissen führen. Derzeit gibt es keine definierten Protokolle, die die sichere Verwendung gemischter topischer Anästhesieformulierungen ermöglichen. Daher ist die Erstellung eines sicheren klinischen Profils von entscheidender Bedeutung.

Basierend auf den zuvor vorgelegten Informationen gehen wir davon aus, dass eine topische Formulierung mit 23 % Lidocain/7 % Tetracain für die Behandlung postherpetischer Neuropathie während einer chronischen Behandlung nützlich sein könnte. Es wurde jedoch weder die Wirksamkeit von PHN im täglichen Gebrauch untersucht, noch wurde das Sicherheitsprofil bei fragilen Patienten, beispielsweise solchen, die diese klinische Erkrankung entwickeln, bewertet. Aus diesen Gründen erscheint es wichtig, zunächst die Verlängerung der systemischen Absorption von Lidocain nach der Anwendung dieser eutektischen Mischung aus Lidocain/Tetracain bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen zu dokumentieren und diese Werte mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu korrelieren. Die Ergebnisse dieser Studie werden es uns ermöglichen, Daten zu erhalten, die uns bei der Vorbereitung einer nachfolgenden klinischen Studie helfen werden, in der die Wirksamkeit unserer Formulierung im Vergleich zu einer Standardbehandlung gegen postherpetische Neuralgie bewertet wird.