PK lidokainy/tetrakainy i PD wywodzą się z nowego preparatu do stosowania miejscowego do leczenia bólu neuropatycznego. (PK/PDLido)

Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Bólem (IASP) definiuje ból neuropatyczny jako „ból spowodowany urazem lub patologią układu somatosensorycznego”, który zwykle ma intensywność od umiarkowanej do ciężkiej, a przebieg kliniczny może trwać kilka lat i który: może zatem znacząco wpłynąć na jakość życia osoby na nią cierpiącej. Ból neuropatyczny może mieć pochodzenie ośrodkowe lub obwodowe. W przypadku pochodzenia obwodowego wyróżnia się m.in. neuropatię cukrzycową, nerwoból nerwu trójdzielnego i nerwoból popółpaścowy. Neuralgia popółpaścowa (PHN) jest najczęstszym powikłaniem związanym z półpaścem i występuje u 10 do 34% zakażonych pacjentów. Może utrzymywać się miesiącami, a nawet latami i wymagać intensywnego leczenia, co może spowodować ogromne pogorszenie jakości życia pacjentów. Często jest instalowany jako wyniszczający, intensywny i oporny na większość stosowanych strategii ból neuropatyczny, a jego leczenie stanowi zwykle prawdziwe wyzwanie, ponieważ często wyczerpują się możliwości terapeutyczne, a pacjent nie jest w stanie uzyskać rzeczywistej ulgi w bólu. I tak na przykład po 1 roku prawie 10% pacjentów utrzymuje się z PHN, większość z nich to osoby starsze i ogólnie kruche. Niektóre z opisanych czynników ryzyka wystąpienia PHN obejmują między innymi zasięg, nasilenie i czas trwania wysypki skórnej, wiek, ciężką immunosupresję, współistniejącą patologię autoimmunologiczną, cukrzycę, nowotwór, niedawny uraz fizyczny i współistniejące choroby psychiczne. U pacjentów kruchych zwykle występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, co zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju PHN. U osób w wieku 85 lat i starszych ryzyko wzrasta do 50%.

Jeśli chodzi o patofizjologię neuralgii po przebytym półpaścu, zdefiniowano, że półpasiec może wpływać zarówno na nerwy obwodowe, jak i ośrodkowe, w wyniku dwóch procesów ważnych w rozwoju bólu: odczulania i odczulania. Niektóre badania wykazały również wzrost liczby kanałów sodowych bramkowanych napięciem, zmiany w kanałach potasowych bramkowanych napięciem i wzrost liczby receptorów TRPV1 w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego. Inne mechanizmy związane z rozwojem PHN są związane z utratą neuronów GABAergicznych i zwiększonym uwalnianiem w uszkodzonej tkance mediatorów prozapalnych, takich jak: substancja P, bradykininy, histamina, cytokiny i jony (H+ i K+).

Biorąc pod uwagę patofizjologię PHN, opracowano terapie farmakologiczne, których celem jest łagodzenie bólu już od początku półpaśca i zapobieganie powikłaniom z nim związanym. Oszacowano, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne w leczeniu bólu powodują dobrą reakcję u pacjenta, lecz powodują szereg działań niepożądanych związanych z ich ogólnoustrojowym podawaniem, takich jak: działanie antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, nietrzymanie moczu, zatrzymanie krążenia, nudności, niewyraźne widzenie i niedociśnienie ortostatyczne), zaburzenia rytmu (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i nagła śmierć u podatnych pacjentów. Z drugiej strony leczenie PHN polegające na podawaniu leków działających depresyjnie na układ nerwowy, takich jak leki przeciwpadaczkowe (pregabalina i gabapentyna) czy opioidy, może powodować działania niepożądane, takie jak senność, obrzęki, ataksję i zaparcia. Aby uniknąć tych działań niepożądanych, ograniczyć interakcje farmakologiczne i poprawić przestrzeganie leczenia, zaproponowano farmakologiczne alternatywy do podawania miejscowego oparte na kapsaicynie (agonista TRPV1) lub lidokainie (miejscowy środek znieczulający, bloker kanału sodowego).

Lidokaina jest jednym z najczęściej stosowanych środków znieczulających miejscowo, w różnych postaciach do stosowania miejscowego, w celu łagodzenia bólu lub zapobiegania mu podczas zabiegów dermatologicznych, takich jak między innymi usuwanie tatuaży i przebarwień skórnych, leczenie oparzeń. W przypadku bólu przewlekłego w przeglądzie systematycznym obejmującym 12 badań podstawowych, w którym wzięło udział łącznie 508 uczestników, porównano skuteczność różnych postaci lidokainy do stosowania miejscowego (5% kremu, 5% plastra, 5% żelu i 8% sprayu) z placebo w leczeniu bólu przewlekłego. ból neuropatyczny. Skuteczność zaobserwowano, ale u niewielkiej liczby pacjentów. Autorzy doszli do wniosku, że potrzebne są dalsze badania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych miejscowych preparatów lidokainy w leczeniu bólu neuropatycznego. Inną postacią 5% lidokainy do leczenia bólu neuropatycznego była postać „kremu samoprzylepnego” (lub plastra). Tę postać farmaceutyczną nakłada się i utrzymuje na skórze przez 12 godzin. Tylko 3% podanej lidokainy dociera do osocza, gdzie jest następnie metabolizowana w wątrobie i wydalana przez nerki, a okres półtrwania w osoczu wynosi 7,6 godziny. Jednak ten 5% preparat nie był zbyt skuteczny, a jego koszt jest bardzo wysoki. Preparaty o większym stężeniu środka znieczulającego miejscowo mogłyby być skuteczne u większej liczby pacjentów, nie znamy jednak zachowania farmakokinetycznego, jakie mogłyby wykazywać w populacji pacjentów w podeszłym wieku.

Następnie, w celu poprawy działania przeciwbólowego lidokainy, a także poszerzenia spektrum zastosowania tej interwencji, opracowano preparaty miejscowe, które łączą lidokainę z innymi środkami znieczulającymi miejscowo o charakterze estrowym, takimi jak lidokaina/prylokaina i lidokaina/ tetrakaina. Uzasadnieniem takiego połączenia są właściwości farmakokinetyczne każdego związku. Znieczulenie wytwarzane przez lidokainę jest szybkie i intensywne. Tetrakaina, będąc bardziej lipofilowa niż lidokaina, koncentruje się w warstwie rogowej naskórka, skąd dyfunduje powoli, czas jej działania jest dłuższy, a wchłanianie ogólnoustrojowe ograniczone. Zgodnie z danymi uzyskanymi w badaniu klinicznym z udziałem 40 pacjentów, połączenie obu środków znieczulających powoduje szybkie znieczulenie miejscowe, ale trwające średnio 11 godzin. Ogólnoustrojowe wchłanianie obu środków znieczulających miejscowo zależy zarówno od czasu stosowania, jak i od powierzchni naświetlania. W tym obszarze istnieją różne badania potwierdzające skuteczność, bezpieczeństwo kliniczne i satysfakcję pacjentów z miejscowego stosowania lidokainy/tetrakainy stosowanych w krótkotrwałych zabiegach dermatologicznych. Badanie oceniające wyższe dawki lidokainy 23%/tetrakainy 7% na twarz 52 zdrowych młodych osób i utrzymywane przez 2 godziny, wykazało, że stężenie lidokainy w osoczu utrzymywało się na bezpiecznym poziomie dla każdego pacjenta i korelowało jedynie z niektórymi miejscowymi działaniami niepożądanymi. takie jak miejscowe podrażnienie i zapalenie skóry. Jednak związki w niestandaryzowanych dawkach, stosowane z czasem i w nadmiernym zakresie mogą prowadzić do niebezpiecznych skutków. Obecnie nie ma zdefiniowanych protokołów pozwalających na bezpieczne stosowanie mieszanych preparatów znieczulających miejscowo, dlatego kluczowa jest potrzeba stworzenia bezpiecznego profilu klinicznego.

Na podstawie informacji przedstawionych wcześniej uważamy, że preparat do stosowania miejscowego składający się z 23% lidokainy i 7% tetrakainy może być przydatny w leczeniu neuropatii poopryszczkowej podczas leczenia przewlekłego. Jednakże nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących skuteczności PHN w codziennym stosowaniu ani profilu bezpieczeństwa leku u pacjentów wrażliwych, np. u tych, u których rozwinęła się ta choroba kliniczna. Z tych powodów ważne wydaje się wstępne udokumentowanie wydłużenia ogólnoustrojowego wchłaniania lidokainy po zastosowaniu tej eutektycznej mieszaniny lidokainy/tetrakainy u pacjentów z bólem neuropatycznym i skorelowanie tych poziomów z występowaniem działań niepożądanych. Wyniki tego badania pozwolą nam uzyskać dane, które pomogą nam przygotować kolejne badanie kliniczne, w którym zostanie oceniona skuteczność naszego preparatu w porównaniu ze standardowym leczeniem neuralgii popółpaścowej.