PK av lidokain/tetrakain og PD avledet fra en ny aktuell formulering for behandling av nevropatisk smerte. (PK/PDLido)

International Association for the Study of Pain (IASP), definerer nevropatisk smerte som "smerte forårsaket av skade eller patologi i det somatosensoriske systemet", som vanligvis er moderat til alvorlig intensitet, med et klinisk forløp som kan vare i flere år, og at, kan derfor påvirke livskvaliteten til personen som lider av det betydelig. Nevropatiske smerter kan ha en sentral eller perifer opprinnelse. Når det gjelder perifer opprinnelse, skiller tilstander som diabetisk nevropati, trigeminusnevralgi og postherpetisk nevralgi seg blant andre. Postherpetisk nevralgi (PHN) er den hyppigste komplikasjonen relatert til Herpes Zoster, og opptrer hos 10 til 34 % av infiserte pasienter. Det kan vedvare i måneder, eller til og med år, og kreve en omfattende behandling, noe som kan føre til en enorm forringelse av pasientens livskvalitet. Det er ofte installert som en svekkende, intens og refraktær nevropatisk smerte til de fleste av strategiene som er prøvd, og behandlingen er vanligvis en reell utfordring, siden terapeutiske alternativer ofte er uttømt, uten at pasienten kan oppnå reell smertelindring. Således, for eksempel, etter 1 år, vedvarer nesten 10 % av pasientene med PHN, de fleste av dem er eldre og generelt skjøre. Noen av risikofaktorene som er beskrevet for utseendet til PHN, er forlengelsen, alvorlighetsgraden og varigheten av hudutslett, alder, alvorlig immunsuppresjon, en samtidig autoimmun patologi, diabetes, kreft, nylige fysiske traumer og psykologisk komorbiditet, blant andre. Hos skjøre pasienter er mer enn én risikofaktor vanligvis assosiert, noe som øker sannsynligheten for å utvikle PHN. Hos personer 85 år eller eldre øker risikoen til 50 %.

Når det gjelder postherpetisk nevralgis patofysiologi, er det definert at herpes zoster kan påvirke både perifere og sentrale nerver, med to prosesser som er viktige i utviklingen av smerte: desensibilisering og deafferentering. Noen studier har også vist en økning i antall spenningsstyrte natriumkanaler, endringer i spenningsstyrte kaliumkanaler og en økning i antall TRPV1-reseptorer i dyremodeller av nevropatisk smerte. Andre mekanismer knyttet til utviklingen av PHN er relatert til tap av GABAerge nevroner og økt frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer i det skadede vevet, slik som: substans P, bradykininer, histamin, cytokiner og ioner (H+ y K+).

Med tanke på patofysiologien til PHN, er det etablert farmakologiske terapier som tar sikte på å lindre smerte siden utbruddet av herpes zoster og forhindre tilhørende komplikasjoner. Når det gjelder bruk av trisykliske antidepressiva for smertebehandling, har det blitt anslått at de genererer en god respons hos pasienten, men med en rekke bivirkninger, på grunn av deres systemiske administrering, som: antikolinerge effekter (tørr munn, forstoppelse, urinveier) retensjon, kvalme, tåkesyn og ortostatisk hypotensjon), arytmier (forlengelse av QT-intervallet, Torsades de Pointes) og plutselig død hos mottakelige pasienter. På den annen side kan behandlinger for PHN basert på administrering av medikamenter som deprimerer nervesystemet, slik som antiepileptika (pregabalin og gabapentin) eller opioider, forårsake uønskede reaksjoner, som døsighet, ødem, ataksi og forstoppelse. For å unngå disse uønskede effektene, redusere farmakologiske interaksjoner og forbedre overholdelse av behandling, har farmakologiske alternativer blitt foreslått for topisk administrering basert på Capsaicin (TRPV1-agonist) eller lidokain (lokalbedøvelse, natriumkanalblokker).

Lidokain er et av de mest brukte lokalbedøvelsesmidlene, i ulike presentasjoner for lokal bruk, for å lindre eller forebygge smerter ved dermatologiske prosedyrer, som fjerning av tatoveringer og hudflekker, behandling av brannskader, blant annet. Ved kroniske smerter sammenlignet en systematisk oversikt som inkluderte 12 primærstudier, med totalt 508 deltakere, effektiviteten til ulike aktuelle formuleringer av lidokain (5 % krem, 5 % plaster, 5 % gel og 8 % spray) versus placebo ved behandling. nevropatisk smerte. Effekt ble observert, men hos et lite antall pasienter. Forfatterne konkluderte med at ytterligere studier er nødvendig for å bestemme effektiviteten og sikkerheten til disse aktuelle lidokainpreparatene i behandlingen av nevropatisk smerte. En annen presentasjon av 5 % lidokain for behandling av nevropatisk smerte var en "klebende krem" (eller gips) format. Denne farmasøytiske formen påføres og forblir avsatt på huden i 12 timer. Bare 3 % av det påførte lidokainet når plasma, for senere å bli metabolisert i leveren og utskilt av nyrene, med en plasmahalveringstid på 7,6 timer. Imidlertid var denne 5%-formuleringen ikke særlig effektiv og kostnaden er svært høy. Formuleringer med en høyere konsentrasjon av lokalbedøvelse kan være effektive hos et større antall pasienter, men vi kjenner ikke til den farmakokinetiske oppførselen de kan ha hos en populasjon av eldre pasienter.

Deretter, og for å forbedre den smertestillende effekten av lidokain, og også utvide bruksspekteret av denne intervensjonen, er det utviklet topiske preparater som kombinerer lidokain sammen med andre lokale anestetika av esternatur, som lidokain/prilokain og lidokain/ tetrakain. Begrunnelsen for denne kombinasjonen er gitt av de farmakokinetiske egenskapene til hver forbindelse. Anestesien produsert av lidokain er rask og intens. Tetrakain, som er mer lipofilt enn lidokain, konsentrerer seg i stratum corneum i epidermis, hvorfra det diffunderer sakte, dets varighet er lengre og dets systemiske opptak er begrenset. Ifølge data innhentet i en klinisk studie med 40 pasienter, gir kombinasjonen av begge anestetika en raskt innsettende lokalbedøvelse, men med en gjennomsnittlig varighet på 11 timer. Den systemiske absorpsjonen av både lokalbedøvelse er relatert til både påføringsperiode og det eksponerte overflatearealet. På dette området er det ulike studier som støtter effekt, klinisk sikkerhet og pasienttilfredshet med lokal bruk av lidokain/tetrakain brukt i kortsiktige dermatologiske prosedyrer. En studie som testet høyere doser lidokain 23 %/tetrakain 7 % på ansiktet til 52 friske unge forsøkspersoner og holdt i 2 timer, viste at plasmakonsentrasjonen av lidokain holdt seg på trygge nivåer for hvert individ, og kun korrelerte med noen aktuelle bivirkninger. , slik som lokal irritasjon og dermatitt. Imidlertid kan forbindelser med ikke-standardiserte doser, brukt over tid og i overdreven bruksområde, føre til farlige resultater. Foreløpig er det ingen definerte protokoller som tillater sikker bruk av blandede topiske anestetiske formuleringer, og derfor er behovet for å opprette en sikker klinisk profil avgjørende.

Basert på informasjonen som er presentert tidligere, vurderer vi at en aktuell formulering av 23 % lidokain/7 % tetrakain kan være nyttig for behandling av postherpetisk nevropati under kronisk behandling. Ingenting er imidlertid studert om effektiviteten ved daglig bruk for PHN, og heller ikke har sikkerhetsprofilen blitt evaluert hos skjøre pasienter, slik som de som utvikler denne kliniske tilstanden. Av disse grunner synes det viktig å først dokumentere utvidelsen av den systemiske absorpsjonen av lidokain etter påføring av denne eutektiske blandingen av lidokain/tetrakain hos pasienter med nevropatisk smerte og å korrelere disse nivåene med utseendet av uønskede effekter. Resultatene av denne studien vil tillate oss å innhente data som vil hjelpe oss med å forberede en påfølgende klinisk studie, hvor effekten av formuleringen vår vil bli evaluert versus en standardbehandling mot postherpetisk nevralgi.