PK di lidocaina/tetracaina e PD derivati ​​da una nuova formulazione topica per il trattamento del dolore neuropatico. (PK/PDLido)

L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP), definisce il dolore neuropatico come "dolore causato da lesione o patologia del sistema somatosensoriale", che di solito è di intensità da moderata a grave, con un decorso clinico che può durare diversi anni, e che, pertanto, può influenzare in modo significativo la qualità della vita della persona che ne soffre. Il dolore neuropatico può avere origine centrale o periferica. Nel caso dell'origine periferica si distinguono, tra le altre, condizioni come la neuropatia diabetica, la nevralgia del trigemino e la nevralgia post-erpetica. La nevralgia post-erpetica (PHN) è la complicanza più frequente correlata all'Herpes Zoster e compare nel 10-34% dei pazienti infetti. Può persistere per mesi o addirittura anni e richiedere un trattamento esteso, che può causare un enorme deterioramento della qualità della vita dei pazienti. Viene spesso instaurato come dolore neuropatico debilitante, intenso e refrattario alla maggior parte delle strategie provate, e il suo trattamento è solitamente una vera sfida, poiché le alternative terapeutiche sono spesso esaurite, senza che il paziente sia in grado di ottenere un reale sollievo dal dolore. Pertanto, ad esempio, dopo 1 anno, quasi il 10% dei pazienti persiste con la PHN, la maggior parte dei quali sono anziani e generalmente fragili. Alcuni dei fattori di rischio descritti per la comparsa della PHN sono, tra gli altri, l’estensione, la gravità e la durata dell’eruzione cutanea, l’età, la grave immunosoppressione, una concomitante patologia autoimmune, il diabete, il cancro, i recenti traumi fisici e la comorbidità psicologica. Nei pazienti fragili, di solito è associato più di un fattore di rischio, aumentando la probabilità di sviluppare la nevralgia post-erpetica. Negli individui di età pari o superiore a 85 anni, il rischio aumenta al 50%.

Per quanto riguarda la fisiopatologia della nevralgia post-erpetica, è stato definito che l'herpes zoster può colpire sia i nervi periferici che quelli centrali, con due processi importanti nello sviluppo del dolore: desensibilizzazione e deafferentazione. Alcuni studi hanno anche mostrato un aumento del numero di canali del sodio voltaggio-dipendenti, alterazioni dei canali del potassio voltaggio-dipendenti e un aumento del numero di recettori TRPV1 in modelli animali di dolore neuropatico. Altri meccanismi associati allo sviluppo della PHN sono legati alla perdita di neuroni GABAergici e all'aumento del rilascio di mediatori proinfiammatori nel tessuto danneggiato, quali: sostanza P, bradichinine, istamina, citochine e ioni (H+ e K+).

Considerando la fisiopatologia della PHN, sono state stabilite terapie farmacologiche che mirano ad alleviare il dolore fin dalla comparsa dell’herpes zoster e a prevenire le complicanze associate. Per quanto riguarda l’uso degli antidepressivi triciclici per la gestione del dolore, è stato stimato che essi generano una buona risposta nel paziente, ma con una serie di effetti avversi, dovuti alla loro somministrazione sistemica, quali: effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, stitichezza, ritenzione, nausea, visione offuscata e ipotensione ortostatica), aritmie (prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta) e morte improvvisa in pazienti predisposti. D’altro canto, i trattamenti per la nevralgia post-erpetica basati sulla somministrazione di farmaci che deprimono il sistema nervoso, come i farmaci antiepilettici (pregabalin e gabapentin) o gli oppioidi, possono causare reazioni avverse, quali sonnolenza, edema, atassia e stitichezza. Per evitare questi effetti avversi, ridurre le interazioni farmacologiche e migliorare l'aderenza al trattamento, sono state proposte alternative farmacologiche alla somministrazione topica a base di capsaicina (agonista TRPV1) o lidocaina (anestetico locale, bloccante dei canali del sodio).

La lidocaina è uno degli anestetici locali più utilizzati, in varie presentazioni per uso topico, per alleviare o prevenire il dolore nelle procedure dermatologiche, come la rimozione di tatuaggi e macchie cutanee, la gestione delle ustioni, tra gli altri. Nel dolore cronico, una revisione sistematica che comprendeva 12 studi primari, con un totale di 508 partecipanti, ha confrontato l'efficacia di varie formulazioni topiche di lidocaina (5% crema, 5% cerotto, 5% gel e 8% spray) rispetto al placebo nel trattamento dolore neuropatico. L’efficacia è stata osservata, ma in un piccolo numero di pazienti. Gli autori hanno concluso che sono necessari ulteriori studi per determinare l’efficacia e la sicurezza di queste preparazioni topiche di lidocaina nella gestione del dolore neuropatico. Un'altra presentazione di lidocaina al 5% per la gestione del dolore neuropatico era una "crema adesiva" (o cerotto). Questa forma farmaceutica viene applicata e rimane depositata sulla pelle per 12 ore. Solo il 3% della lidocaina applicata raggiunge il plasma, per essere successivamente metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni, con un'emivita plasmatica di 7,6 ore. Tuttavia questa formulazione al 5% non si è rivelata molto efficace ed il suo costo è molto elevato. Formulazioni con una maggiore concentrazione di anestetico locale potrebbero essere efficaci in un numero maggiore di pazienti, ma non conosciamo il comportamento farmacocinetico che potrebbero presentare in una popolazione di pazienti anziani.

Successivamente, al fine di migliorare l'effetto analgesico della lidocaina, ed ampliare anche lo spettro di utilizzo di questo intervento, sono stati sviluppati preparati topici che associano la lidocaina insieme ad altri anestetici locali di natura esterica, come lidocaina/prilocaina e lidocaina/ tetracaina. Il razionale di questa combinazione è dato dalle caratteristiche farmacocinetiche di ciascun composto. L'anestesia prodotta dalla lidocaina è rapida e intensa. La tetracaina, essendo più lipofila della lidocaina, si concentra nello strato corneo dell'epidermide, da dove si diffonde lentamente, la sua durata è più lunga e la sua captazione sistemica è limitata. Secondo i dati ottenuti in uno studio clinico con 40 pazienti, la combinazione di entrambi gli anestetici produce un'anestesia topica a rapida insorgenza, ma con una durata media di 11 ore. L'assorbimento sistemico di entrambi gli anestetici locali è correlato sia al periodo di applicazione che alla superficie esposta. In quest’area esistono diversi studi che supportano l’efficacia, la sicurezza clinica e la soddisfazione del paziente con l’uso topico di lidocaina/tetracaina utilizzata nelle procedure dermatologiche a breve termine. Uno studio che ha testato dosi più elevate di lidocaina 23%/tetracaina 7% sul viso di 52 soggetti giovani sani e mantenute per 2 ore, ha dimostrato che la concentrazione plasmatica di lidocaina rimaneva a livelli sicuri per ciascun soggetto ed era correlata solo con alcune reazioni avverse topiche. , come irritazioni locali e dermatiti. Tuttavia, composti con dosi non standardizzate, utilizzati nel tempo e in un'area di applicazione eccessiva, possono portare a risultati pericolosi. Attualmente non esistono protocolli definiti che consentano l’uso sicuro di formulazioni anestetiche topiche miste e pertanto la necessità di creare un profilo clinico sicuro è cruciale.

Sulla base delle informazioni presentate in precedenza, riteniamo che una formulazione topica di 23% lidocaina/7% tetracaina potrebbe essere utile per il trattamento della neuropatia post-erpetica durante il trattamento cronico. Tuttavia, nulla è stato studiato sull’efficacia nell’uso quotidiano per la PHN, né è stato valutato il suo profilo di sicurezza in pazienti fragili, come quelli che sviluppano questa condizione clinica. Per questi motivi sembra importante documentare, inizialmente, l'estensione dell'assorbimento sistemico della lidocaina dopo l'applicazione di questa miscela eutettica di lidocaina/tetracaina in pazienti con dolore neuropatico e correlare questi livelli con la comparsa di effetti avversi. I risultati di questo studio ci permetteranno di ottenere dati che ci aiuteranno a preparare un successivo studio clinico, dove verrà valutata l'efficacia della nostra formulazione rispetto ad un trattamento standard contro la nevralgia post-erpetica.