PK van lidocaïne/tetracaïne en PD afgeleid van een nieuwe plaatselijke formulering voor de behandeling van neuropathische pijn. (PK/PDLido)

De International Association for the Study of Pain (IASP) definieert neuropathische pijn als ‘pijn veroorzaakt door letsel of pathologie van het somatosensorische systeem’, die doorgaans een matige tot ernstige intensiteit heeft, met een klinisch beloop dat meerdere jaren kan duren, en die, kan daarom de kwaliteit van leven van de persoon die eraan lijdt aanzienlijk beïnvloeden. Neuropathische pijn kan een centrale of perifere oorsprong hebben. In het geval van perifere oorsprong worden onder meer aandoeningen zoals diabetische neuropathie, trigeminusneuralgie en postherpetische neuralgie onderscheiden. Postherpetische neuralgie (PHN) is de meest voorkomende complicatie die verband houdt met Herpes Zoster en komt voor bij 10 tot 34% van de geïnfecteerde patiënten. Het kan maanden of zelfs jaren aanhouden en een uitgebreide behandeling vereisen, wat een enorme verslechtering van de levenskwaliteit van de patiënt kan veroorzaken. Het wordt vaak voorgesteld als een slopende, intense en ongevoelige neuropathische pijn voor de meeste van de beproefde strategieën, en de behandeling ervan is meestal een echte uitdaging, omdat therapeutische alternatieven vaak uitgeput zijn, zonder dat de patiënt echte pijnverlichting kan krijgen. Zo blijft bijvoorbeeld na één jaar bijna 10% van de patiënten met PHN kampen, waarbij de meeste ouderen en over het algemeen kwetsbaar zijn. Enkele van de beschreven risicofactoren voor het optreden van PHN zijn onder meer de omvang, ernst en duur van de huiduitslag, leeftijd, ernstige immunosuppressie, een bijkomende auto-immuunpathologie, diabetes, kanker, recent lichamelijk trauma en psychologische comorbiditeit. Bij kwetsbare patiënten is er doorgaans sprake van meer dan één risicofactor, waardoor de kans op het ontwikkelen van PHN toeneemt. Bij personen van 85 jaar of ouder neemt het risico toe tot 50%.

Met betrekking tot de pathofysiologie van postherpetische neuralgie is gedefinieerd dat herpes zoster zowel perifere als centrale zenuwen kan aantasten, met twee processen die belangrijk zijn bij de ontwikkeling van pijn: desensibilisatie en deafferentatie. Sommige onderzoeken hebben ook een toename aangetoond van het aantal spanningsafhankelijke natriumkanalen, veranderingen in spanningsafhankelijke kaliumkanalen en een toename van het aantal TRPV1-receptoren in diermodellen van neuropathische pijn. Andere mechanismen die verband houden met de ontwikkeling van PHN houden verband met het verlies van GABAerge neuronen en de verhoogde afgifte van pro-inflammatoire mediatoren in het beschadigde weefsel, zoals: substantie P, bradykininen, histamine, cytokines en ionen (H+ en K+).

Gezien de pathofysiologie van PHN zijn farmacologische therapieën ontwikkeld die tot doel hebben de pijn te verlichten sinds het begin van herpes zoster en de daarmee samenhangende complicaties te voorkomen. Met betrekking tot het gebruik van tricyclische antidepressiva voor pijnbestrijding wordt geschat dat deze bij de patiënt een goede respons genereren, maar vanwege de systemische toediening ervan een reeks nadelige effecten met zich meebrengen, zoals: anticholinergische effecten (droge mond, obstipatie, urineweginfecties) retentie, misselijkheid, wazig zien en orthostatische hypotensie), aritmieën (verlenging van het QT-interval, torsades de pointes) en plotselinge dood bij daarvoor gevoelige patiënten. Aan de andere kant kunnen behandelingen voor PHN op basis van de toediening van geneesmiddelen die het zenuwstelsel onderdrukken, zoals anti-epileptica (pregabaline en gabapentine) of opioïden, bijwerkingen veroorzaken, zoals slaperigheid, oedeem, ataxie en obstipatie. Om deze bijwerkingen te voorkomen, farmacologische interacties te verminderen en de therapietrouw te verbeteren, zijn farmacologische alternatieven voorgesteld voor lokale toediening op basis van capsaïcine (TRPV1-agonist) of lidocaïne (lokaal anestheticum, natriumkanaalblokker).

Lidocaïne is een van de meest gebruikte lokale anesthetica, in verschillende presentaties voor plaatselijk gebruik, om pijn te verlichten of te voorkomen bij dermatologische procedures, zoals het verwijderen van tatoeages en huidvlekken, en de behandeling van brandwonden. Bij chronische pijn werd in een systematische review, die 12 primaire onderzoeken omvatte, met in totaal 508 deelnemers, de werkzaamheid van verschillende plaatselijke formuleringen van lidocaïne (5% crème, 5% pleister, 5% gel en 8% spray) vergeleken met placebo bij de behandeling van pijn. neuropatische pijn. Er werd effectiviteit waargenomen, maar bij een klein aantal patiënten. De auteurs concludeerden dat verder onderzoek nodig is om de werkzaamheid en veiligheid van deze lokale lidocaïnepreparaten bij de behandeling van neuropathische pijn te bepalen. Een andere presentatie van 5% lidocaïne voor de behandeling van neuropathische pijn was een "kleefcrème" (of pleister). Deze farmaceutische vorm wordt aangebracht en blijft gedurende 12 uur op de huid zitten. Slechts 3% van de toegediende lidocaïne bereikt het plasma, om later in de lever te worden gemetaboliseerd en door de nieren te worden uitgescheiden, met een plasmahalfwaardetijd van 7,6 uur. Deze 5%-formulering was echter niet erg effectief en de kosten ervan zijn erg hoog. Formuleringen met een hogere concentratie lokaal anestheticum zouden bij een groter aantal patiënten effectief kunnen zijn, maar we weten niet welk farmacokinetisch gedrag ze zouden kunnen vertonen bij een populatie oudere patiënten.

Vervolgens, en om het analgetische effect van lidocaïne te verbeteren en ook het gebruiksspectrum van deze interventie te verbreden, zijn topische preparaten ontwikkeld die lidocaïne combineren met andere lokale anesthetica van ester-aard, zoals lidocaïne/prilocaïne en lidocaïne/ tetracaïne. De reden voor deze combinatie wordt gegeven door de farmacokinetische kenmerken van elke verbinding. De door lidocaïne geproduceerde verdoving is snel en intens. Tetracaïne, dat lipofieler is dan lidocaïne, concentreert zich in het stratum corneum van de epidermis, vanwaar het langzaam diffundeert, de duur ervan langer is en de systemische opname ervan beperkt is. Volgens de gegevens verkregen uit een klinische studie met 40 patiënten levert de combinatie van beide anesthetica een snel intredende plaatselijke anesthesie op, maar met een gemiddelde duur van 11 uur. De systemische absorptie van beide lokale anesthetica hangt samen met zowel de toepassingsperiode als het blootgestelde oppervlak. Op dit gebied zijn er verschillende onderzoeken die de werkzaamheid, klinische veiligheid en patiënttevredenheid ondersteunen met het plaatselijke gebruik van lidocaïne/tetracaïne, gebruikt bij kortdurende dermatologische procedures. Een onderzoek waarin hogere doses lidocaïne 23%/tetracaïne 7% werden getest op het gezicht van 52 gezonde jonge proefpersonen en gedurende 2 uur werd volgehouden, toonde aan dat de plasmaconcentratie van lidocaïne voor elke proefpersoon op een veilig niveau bleef en alleen correleerde met enkele plaatselijke bijwerkingen. , zoals lokale irritatie en dermatitis. Verbindingen met niet-gestandaardiseerde doses, die in de loop van de tijd en in een overmatig toepassingsgebied worden gebruikt, kunnen echter tot gevaarlijke resultaten leiden. Momenteel zijn er geen gedefinieerde protocollen die het veilige gebruik van gemengde topische anesthetische formuleringen mogelijk maken en daarom is de noodzaak om een ​​veilig klinisch profiel te creëren van cruciaal belang.

Op basis van de eerder gepresenteerde informatie zijn wij van mening dat een topische formulering van 23% lidocaïne/7% tetracaïne nuttig zou kunnen zijn voor de behandeling van postherpetische neuropathie tijdens chronische behandeling. Er is echter niets onderzocht over de werkzaamheid bij dagelijks gebruik van PHN, noch is het veiligheidsprofiel ervan geëvalueerd bij kwetsbare patiënten, zoals degenen die deze klinische aandoening ontwikkelen. Om deze redenen lijkt het belangrijk om in eerste instantie de uitbreiding van de systemische absorptie van lidocaïne na de toepassing van dit eutectische mengsel van lidocaïne/tetracaïne bij patiënten met neuropathische pijn te documenteren en deze niveaus te correleren met het optreden van bijwerkingen. De resultaten van deze studie zullen ons in staat stellen gegevens te verkrijgen die ons zullen helpen bij het voorbereiden van een volgende klinische studie, waarbij de werkzaamheid van onze formulering zal worden geëvalueerd ten opzichte van een standaardbehandeling tegen postherpetische neuralgie.