PK de lidocaína/tetracaína e PD derivada de uma nova formulação tópica para tratamento de dor neuropática. (PK/PDLido)

A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), define dor neuropática como “dor causada por lesão ou patologia do sistema somatossensorial”, que geralmente é de intensidade moderada a grave, com curso clínico que pode durar vários anos, e que, portanto, pode afetar significativamente a qualidade de vida da pessoa que sofre com isso. A dor neuropática pode ter origem central ou periférica. No caso de origem periférica, distinguem-se condições como neuropatia diabética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-herpética, entre outras. A neuralgia pós-herpética (NPH) é a complicação mais frequente relacionada ao Herpes Zoster, aparecendo em 10 a 34% dos pacientes infectados. Pode persistir por meses, ou mesmo anos, e exigir um tratamento extenso, o que pode causar uma enorme deterioração na qualidade de vida dos pacientes. Muitas vezes instala-se como uma dor neuropática debilitante, intensa e refratária à maioria das estratégias tentadas, e seu tratamento costuma ser um verdadeiro desafio, pois muitas vezes as alternativas terapêuticas se esgotam, sem que o paciente consiga obter real alívio da dor. Assim, por exemplo, após 1 ano, quase 10% dos pacientes persistem com NPH, sendo a maioria idosos e geralmente frágeis. Alguns dos fatores de risco descritos para o aparecimento de NPH são a extensão, gravidade e duração da erupção cutânea, idade, imunossupressão grave, patologia autoimune concomitante, diabetes, cancro, trauma físico recente e comorbilidade psicológica, entre outros. Em pacientes frágeis, geralmente mais de um fator de risco está associado, aumentando a probabilidade de desenvolvimento de NPH. Em indivíduos com 85 anos ou mais, o risco aumenta para 50%.

Quanto à fisiopatologia da neuralgia pós-herpética, foi definido que o herpes zoster pode afetar nervos periféricos e centrais, com dois processos importantes no desenvolvimento da dor: a dessensibilização e a desaferentação. Alguns estudos também demonstraram aumento no número de canais de sódio dependentes de voltagem, alterações nos canais de potássio dependentes de voltagem e aumento no número de receptores TRPV1 em modelos animais de dor neuropática. Outros mecanismos associados ao desenvolvimento da NPH estão relacionados à perda de neurônios GABAérgicos e ao aumento da liberação de mediadores pró-inflamatórios no tecido lesado, tais como: substância P, bradicininas, histamina, citocinas e íons (H+ e K+).

Considerando a fisiopatologia da NPH, foram estabelecidas terapias farmacológicas que visam aliviar a dor desde o início do herpes zoster e prevenir complicações associadas. Quanto ao uso de antidepressivos tricíclicos no manejo da dor, estima-se que gerem boa resposta no paciente, mas com uma série de efeitos adversos, devido à sua administração sistêmica, tais como: efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, retenção, náusea, visão turva e hipotensão ortostática), arritmias (prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes) e morte súbita em pacientes suscetíveis. Por outro lado, os tratamentos para NPH baseados na administração de medicamentos depressores do sistema nervoso, como antiepilépticos (pregabalina e gabapentina) ou opioides, podem causar reações adversas, como sonolência, edema, ataxia e constipação. Para evitar esses efeitos adversos, reduzir as interações farmacológicas e melhorar a adesão ao tratamento, alternativas farmacológicas têm sido propostas para administração tópica à base de capsaicina (agonista do TRPV1) ou lidocaína (anestésico local, bloqueador dos canais de sódio).

A lidocaína é um dos anestésicos locais mais utilizados, em diversas apresentações de uso tópico, para aliviar ou prevenir a dor em procedimentos dermatológicos, como remoção de tatuagens e manchas na pele, tratamento de queimaduras, entre outros. Na dor crônica, uma revisão sistemática que incluiu 12 estudos primários, com um total de 508 participantes, comparou a eficácia de várias formulações tópicas de lidocaína (creme 5%, adesivo 5%, gel 5% e spray 8%) versus placebo no tratamento dor neuropática. A eficácia foi observada, mas em um pequeno número de pacientes. Os autores concluíram que são necessários mais estudos para determinar a eficácia e segurança destas preparações tópicas de lidocaína no tratamento da dor neuropática. Outra apresentação da lidocaína a 5% para o manejo da dor neuropática foi no formato “creme adesivo” (ou gesso). Esta forma farmacêutica é aplicada e permanece depositada na pele durante 12 horas. Apenas 3% da lidocaína aplicada chega ao plasma, para ser posteriormente metabolizada no fígado, e excretada pelos rins, com meia-vida plasmática de 7,6 horas. Contudo, esta formulação de 5% não foi muito eficaz e o seu custo é muito elevado. Formulações com maior concentração de anestésico local poderiam ser eficazes em um número maior de pacientes, mas não sabemos o comportamento farmacocinético que poderiam apresentar em uma população de pacientes idosos.

Posteriormente, e com o objetivo de melhorar o efeito analgésico da lidocaína, e também ampliar o espectro de utilização desta intervenção, foram desenvolvidas preparações tópicas, que combinam a lidocaína com outros anestésicos locais de natureza éster, como lidocaína/prilocaína e lidocaína/ tetracaína. A justificativa para esta combinação é dada pelas características farmacocinéticas de cada composto. A anestesia produzida pela lidocaína é rápida e intensa. A tetracaína, sendo mais lipofílica que a lidocaína, concentra-se no estrato córneo da epiderme, de onde se difunde lentamente, sua duração é mais longa e sua captação sistêmica é limitada. Segundo dados obtidos em estudo clínico com 40 pacientes, a combinação dos dois anestésicos produz anestesia tópica de início rápido, mas com duração média de 11 horas. A absorção sistêmica de ambos os anestésicos locais está relacionada tanto ao período de aplicação quanto à área superficial exposta. Nessa área, existem diversos estudos que sustentam a eficácia, segurança clínica e satisfação do paciente com o uso tópico de lidocaína/tetracaína utilizada em procedimentos dermatológicos de curta duração. Um estudo testando doses mais altas de lidocaína 23%/tetracaína 7% na face de 52 indivíduos jovens saudáveis ​​e mantidas por 2 horas, mostrou que a concentração plasmática de lidocaína permaneceu em níveis seguros para cada indivíduo, e apenas se correlacionou com algumas reações adversas tópicas , como irritação local e dermatite. Porém, compostos com doses não padronizadas, utilizados ao longo do tempo e em áreas de aplicação excessivas, podem levar a resultados perigosos. Atualmente, não existem protocolos definidos que permitam o uso seguro de formulações anestésicas tópicas mistas e, portanto, a necessidade de criar um perfil clínico seguro é crucial.

Com base nas informações apresentadas anteriormente, consideramos que uma formulação tópica de lidocaína 23%/tetracaína 7% poderia ser útil para o tratamento da neuropatia pós-herpética durante o tratamento crônico. Entretanto, nada foi estudado sobre a eficácia no uso diário para NPH, nem seu perfil de segurança foi avaliado em pacientes frágeis, como aqueles que desenvolvem esse quadro clínico. Por estas razões, parece importante documentar, inicialmente, a extensão da absorção sistêmica da lidocaína após a aplicação desta mistura eutética de Lidocaína/Tetracaína em pacientes com dor neuropática e correlacionar estes níveis com o aparecimento de efeitos adversos. Os resultados deste estudo permitir-nos-ão obter dados que nos ajudarão a preparar um estudo clínico subsequente, onde será avaliada a eficácia da nossa formulação versus um tratamento padrão contra a nevralgia pós-herpética.