Lidokaiinin/tetrakaiinin PK ja PD, jotka on johdettu uudesta paikallisesta formulaatiosta neuropaattisen kivun hoitoon. (PK/PDLido)

International Association for the Study of Pain (IASP) määrittelee neuropaattisen kivun "somatosensorisen järjestelmän vamman tai patologian aiheuttamaksi kivuksi", joka on yleensä keskivaikeaa tai vaikeaa ja jonka kliininen kulku voi kestää useita vuosia, ja joka siksi se voi vaikuttaa merkittävästi siitä kärsivän henkilön elämänlaatuun. Neuropaattinen kipu voi olla sentraalista tai perifeeristä alkuperää. Perifeerisen alkuperän tapauksessa eroavat muun muassa sairaudet, kuten diabeettinen neuropatia, kolmoishermo ja postherpeettinen neuralgia. Postherpeettinen neuralgia (PHN) on yleisin herpes zosteriin liittyvä komplikaatio, jota esiintyy 10–34 %:lla tartunnan saaneista potilaista. Se voi jatkua kuukausia tai jopa vuosia ja vaatia laajaa hoitoa, mikä voi heikentää merkittävästi potilaiden elämänlaatua. Se asennetaan usein heikentäväksi, voimakkaaksi ja tulenkestäväksi neuropaattiseksi kivuksi useimpiin kokeiltuihin strategioihin, ja sen hoito on yleensä todellinen haaste, koska terapeuttiset vaihtoehdot ovat usein käytetty loppuun ilman, että potilas saa todellista kivunlievitystä. Siten esimerkiksi 1 vuoden kuluttua lähes 10 %:lla potilaista on edelleen PHN, suurin osa heistä on iäkkäitä ja yleensä herkkiä. Jotkut PHN:n ilmaantumisen riskitekijöistä ovat muun muassa ihottuman laajeneminen, vakavuus ja kesto, ikä, vakava immunosuppressio, samanaikainen autoimmuunisatologia, diabetes, syöpä, viimeaikainen fyysinen trauma ja psyykkinen komorbiditeetti. Hauraille potilaille liittyy yleensä useampi kuin yksi riskitekijä, mikä lisää PHN:n kehittymisen todennäköisyyttä. 85-vuotiailla tai sitä vanhemmilla henkilöillä riski nousee 50 prosenttiin.

Postherpeettisen neuralgian patofysiologian osalta on määritelty, että herpes zoster voi vaikuttaa sekä ääreis- että keskushermoihin kahdella kivun kehittymisen kannalta tärkeällä prosessilla: herkkyys ja deafferentaatio. Jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet jänniteriippuvaisten natriumkanavien määrän lisääntymistä, muutoksia jänniteriippuvaisissa kaliumkanavissa ja TRPV1-reseptorien määrän lisääntymistä neuropaattisen kivun eläinmalleissa. Muut PHN:n kehittymiseen liittyvät mekanismit liittyvät GABAergisten hermosolujen katoamiseen ja tulehdusta edistävien välittäjien lisääntyneeseen vapautumiseen vaurioituneessa kudoksessa, kuten substanssi P, bradykiniinit, histamiini, sytokiinit ja ionit (H+ y K+).

PHN:n patofysiologia huomioon ottaen on perustettu farmakologisia hoitoja, joiden tavoitteena on lievittää kipua herpes zoster -taudin puhkeamisesta lähtien ja estää siihen liittyviä komplikaatioita. Mitä tulee trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöön kivun hallintaan, on arvioitu, että ne tuottavat hyvän vasteen potilaassa, mutta niillä on joukko haittavaikutuksia niiden systeemisen antamisen vuoksi, kuten: antikolinergiset vaikutukset (suu kuivuminen, ummetus, virtsatie). retentio, pahoinvointi, näön hämärtyminen ja ortostaattinen hypotensio), rytmihäiriöt (QT-ajan pidentyminen, Torsades de Pointes) ja äkillinen kuolema herkillä potilailla. Toisaalta PHN:n hoidot, jotka perustuvat hermostoa lamaavien lääkkeiden, kuten epilepsialääkkeiden (pregabaliini ja gabapentiini) tai opioidien antamiseen, voivat aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten uneliaisuutta, turvotusta, ataksiaa ja ummetusta. Näiden haittavaikutusten välttämiseksi, farmakologisten yhteisvaikutusten vähentämiseksi ja hoitoon sitoutumisen parantamiseksi on ehdotettu kapsaisiiniin (TRPV1-agonisti) tai lidokaiiniin (paikallinen puudute, natriumkanavasalpaaja) perustuvia farmakologisia vaihtoehtoja paikalliseen antoon.

Lidokaiini on yksi laajimmin käytetyistä paikallispuudutteista, erilaisissa paikalliseen käyttöön tarkoitetuissa muodoissa kivun lievittämiseen tai ehkäisyyn dermatologisissa toimenpiteissä, kuten tatuointien ja ihovirheiden poistamisessa, palovammojen hoidossa jne. Kroonisen kivun osalta systemaattisessa katsauksessa, joka sisälsi 12 ensisijaista tutkimusta, joissa oli yhteensä 508 osallistujaa, verrattiin lidokaiinin erilaisten paikallisten formulaatioiden (5 % emulsiovoide, 5 % laastari, 5 % geeli ja 8 % suihke) tehoa lumelääkkeeseen. neuropaattinen kipu. Tehokkuus havaittiin, mutta pienellä määrällä potilaita. Kirjoittajat päättelivät, että lisätutkimuksia tarvitaan näiden paikallisten lidokaiinivalmisteiden tehon ja turvallisuuden määrittämiseksi neuropaattisen kivun hoidossa. Toinen 5-prosenttisen lidokaiinin esitys neuropaattisen kivun hoitoon oli "liimautuva voide" (tai kipsi). Tämä lääkemuoto levitetään ja pysyy iholla 12 tunnin ajan. Vain 3 % käytetystä lidokaiinista saavuttaa plasman, joka metaboloituu myöhemmin maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Puoliintumisaika plasmassa on 7,6 tuntia. Tämä 5 % formulaatio ei kuitenkaan ollut kovin tehokas ja sen hinta on erittäin korkea. Formulaatiot, joissa on korkeampi pitoisuus paikallispuudutetta, voisivat olla tehokkaita suuremmalla määrällä potilaita, mutta emme tiedä niiden farmakokineettistä käyttäytymistä iäkkäiden potilaiden populaatiossa.

Myöhemmin ja lidokaiinin kipua lievittävän vaikutuksen parantamiseksi ja myös tämän toimenpiteen käyttöalueen laajentamiseksi on kehitetty paikallisesti käytettäviä valmisteita, joissa lidokaiini yhdistetään muiden esteriluonteisten paikallispuudutusaineiden, kuten lidokaiini/prilokaiini ja lidokaiini/ tetrakaiini. Tämän yhdistelmän perustelut ovat kunkin yhdisteen farmakokineettiset ominaisuudet. Lidokaiinin tuottama anestesia on nopea ja voimakas. Tetrakaiini, joka on lipofiilisempi kuin lidokaiini, keskittyy orvaskeden marrasketeen, josta se diffundoituu hitaasti, sen kesto on pidempi ja sen systeeminen otto on rajoitettua. 40 potilaalla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa saatujen tietojen mukaan molempien anestesia-aineiden yhdistelmä tuottaa nopeasti alkavan paikallispuudutuksen, mutta sen kesto on keskimäärin 11 tuntia. Molempien paikallispuudutusaineiden systeeminen imeytyminen liittyy sekä käyttöaikaan että altistuneeseen pinta-alaan. Tällä alueella on erilaisia ​​tutkimuksia, jotka tukevat lidokaiinin/tetrakaiinin paikallisen käytön tehoa, kliinistä turvallisuutta ja potilaiden tyytyväisyyttä lyhytaikaisissa dermatologisissa toimenpiteissä. Tutkimus, jossa testattiin suurempia annoksia lidokaiinia 23 %/tetrakaiinia 7 % 52 terveen nuoren koehenkilön kasvoilla ja pidettiin yllä 2 tuntia, osoitti, että plasman lidokaiinipitoisuus pysyi turvallisella tasolla jokaisella koehenkilöllä ja korreloi vain joidenkin paikallisten haittavaikutusten kanssa. , kuten paikallinen ärsytys ja ihotulehdus. Kuitenkin yhdisteet, joiden annoksia ei ole standardoitu, käytettynä pitkään ja liiallisella käyttöalueella, voivat johtaa vaarallisiin tuloksiin. Tällä hetkellä ei ole olemassa määriteltyjä protokollia, jotka mahdollistaisivat paikallisten anestesiavalmisteiden turvallisen käytön, ja siksi tarve luoda turvallinen kliininen profiili on ratkaisevan tärkeä.

Aiemmin esitettyjen tietojen perusteella katsomme, että paikallinen formulaatio, jossa on 23 % lidokaiinia/7 % tetrakaiinia, voisi olla hyödyllinen postherpeettisen neuropatian hoidossa kroonisen hoidon aikana. Mitään ei kuitenkaan ole tutkittu päivittäisen käytön tehosta PHN:n hoidossa, eikä sen turvallisuusprofiilia ole arvioitu haurailla potilailla, kuten potilailla, joille kehittyy tämä kliininen tila. Näistä syistä vaikuttaa tärkeältä dokumentoida aluksi lidokaiinin systeemisen imeytymisen pidentyminen tämän lidokaiini/tetrakaiinin eutektisen seoksen käytön jälkeen potilailla, joilla on neuropaattinen kipu, ja korreloida nämä tasot haittavaikutusten ilmaantumisen kanssa. Tämän tutkimuksen tulokset antavat meille mahdollisuuden saada tietoja, jotka auttavat meitä valmistelemaan seuraavaa kliinistä tutkimusta, jossa formulaatiomme tehokkuutta arvioidaan verrattuna tavanomaiseen hoitoon postherpeettisen neuralgiaa vastaan.