PK de lidocaína/tetracaína y PD derivada de una nueva formulación tópica para el tratamiento del dolor neuropático. (PK/PDLido)

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), define el dolor neuropático como “dolor causado por lesión o patología del sistema somatosensorial”, que suele ser de intensidad moderada a severa, con un curso clínico que puede durar varios años, y que, por tanto, puede afectar significativamente la calidad de vida de quien la padece. El dolor neuropático puede tener un origen central o periférico. En el caso de origen periférico se distinguen afecciones como la neuropatía diabética, la neuralgia del trigémino y la neuralgia postherpética, entre otras. La neuralgia posherpética (NPH) es la complicación más frecuente relacionada con el Herpes Zoster, apareciendo entre el 10 y el 34% de los pacientes infectados. Puede persistir durante meses, o incluso años, y requerir un tratamiento extenso, lo que puede provocar un enorme deterioro en la calidad de vida de los pacientes. Suele instalarse como un dolor neuropático debilitante, intenso y refractario a la mayoría de las estrategias ensayadas, y su tratamiento suele suponer un auténtico reto, ya que muchas veces se agotan las alternativas terapéuticas, sin que el paciente pueda obtener un alivio real del dolor. Así, por ejemplo, al cabo de 1 año, casi el 10% de los pacientes persisten con NPH, siendo la mayoría ancianos y generalmente frágiles. Algunos de los factores de riesgo descritos para la aparición de NPH, son la extensión, gravedad y duración de la erupción cutánea, la edad, la inmunosupresión severa, una patología autoinmune concomitante, diabetes, cáncer, trauma físico reciente y comorbilidad psicológica, entre otros. En pacientes frágiles suele asociarse más de un factor de riesgo, aumentando la probabilidad de desarrollar NPH. En personas de 85 años o más, el riesgo aumenta al 50%.

En cuanto a la fisiopatología de la neuralgia posherpética, se ha definido que el herpes zóster puede afectar tanto a los nervios periféricos como a los centrales, existiendo dos procesos que son importantes en el desarrollo del dolor: la desensibilización y la desaferentación. Algunos estudios también han demostrado un aumento en el número de canales de sodio dependientes de voltaje, alteraciones en los canales de potasio dependientes de voltaje y un aumento en el número de receptores TRPV1 en modelos animales de dolor neuropático. Otros mecanismos asociados al desarrollo de NPH están relacionados con la pérdida de neuronas GABAérgicas y una mayor liberación de mediadores proinflamatorios en el tejido dañado, tales como: sustancia P, bradiquininas, histamina, citoquinas e iones (H+ y K+).

Considerando la fisiopatología de la NPH, se han establecido terapias farmacológicas que tienen como objetivo aliviar el dolor desde la aparición del herpes zoster y prevenir las complicaciones asociadas. Respecto al uso de antidepresivos tricíclicos para el manejo del dolor, se ha estimado que generan una buena respuesta en el paciente, pero con una serie de efectos adversos, debido a su administración sistémica, tales como: efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, orina retención, náuseas, visión borrosa e hipotensión ortostática), arritmias (prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes) y muerte súbita en pacientes susceptibles. Por otro lado, los tratamientos para la NPH basados ​​en la administración de fármacos depresores del sistema nervioso, como los antiepilépticos (pregabalina y gabapentina) u opioides, pueden provocar reacciones adversas, como somnolencia, edema, ataxia y estreñimiento. Para evitar estos efectos adversos, reducir las interacciones farmacológicas y mejorar la adherencia al tratamiento, se han propuesto alternativas farmacológicas de administración tópica a base de capsaicina (agonista de TRPV1) o lidocaína (anestésico local, bloqueador de los canales de sodio).

La lidocaína es uno de los anestésicos locales más utilizados, en diversas presentaciones de uso tópico, para aliviar o prevenir el dolor en procedimientos dermatológicos, como eliminación de tatuajes y manchas de la piel, manejo de quemaduras, entre otros. En el dolor crónico, una revisión sistemática que incluyó 12 estudios primarios, con un total de 508 participantes, comparó la efectividad de varias formulaciones tópicas de lidocaína (5% crema, 5% parche, 5% gel y 8% aerosol) versus placebo para tratar dolor neuropático. Se observó eficacia, pero en un pequeño número de pacientes. Los autores concluyeron que se necesitan más estudios para determinar la eficacia y seguridad de estas preparaciones tópicas de lidocaína en el tratamiento del dolor neuropático. Otra presentación de lidocaína al 5% para el tratamiento del dolor neuropático fue en formato de "crema adhesiva" (o emplasto). Esta forma farmacéutica se aplica y permanece depositada sobre la piel durante 12 horas. Sólo el 3% de la lidocaína aplicada llega al plasma, para luego ser metabolizada en el hígado y excretada por los riñones, con una vida media plasmática de 7,6 horas. Sin embargo, esta formulación al 5% no resultó muy efectiva y su costo es muy elevado. Las formulaciones con mayor concentración de anestésico local podrían ser efectivas en un mayor número de pacientes, pero desconocemos el comportamiento farmacocinético que podrían presentar en una población de pacientes de edad avanzada.

Posteriormente, y con el fin de mejorar el efecto analgésico de la lidocaína, y también ampliar el espectro de uso de esta intervención, se han desarrollado preparados tópicos que combinan la lidocaína junto con otros anestésicos locales de naturaleza éster, como lidocaína/prilocaína y lidocaína/ tetracaína. La justificación de esta combinación viene dada por las características farmacocinéticas de cada compuesto. La anestesia producida por la lidocaína es rápida e intensa. La tetracaína, al ser más lipófila que la lidocaína, se concentra en el estrato córneo de la epidermis, desde donde se difunde lentamente, su duración es mayor y su captación sistémica es limitada. Según los datos obtenidos en un estudio clínico con 40 pacientes, la combinación de ambos anestésicos produce una anestesia tópica de inicio rápido, pero con una duración media de 11 horas. La absorción sistémica de ambos anestésicos locales está relacionada tanto con el período de aplicación como con la superficie expuesta. En este ámbito existen diferentes estudios que avalan la eficacia, seguridad clínica y satisfacción del paciente con el uso tópico de lidocaína/tetracaína utilizado en procedimientos dermatológicos de corta duración. Un estudio que probó dosis más altas de lidocaína al 23%/tetracaína al 7% en la cara de 52 sujetos jóvenes sanos y mantenidas durante 2 horas, mostró que la concentración plasmática de lidocaína se mantuvo en niveles seguros para cada sujeto y solo se correlacionó con algunas reacciones adversas tópicas. , como irritación local y dermatitis. Sin embargo, los compuestos con dosis no estandarizadas, utilizados durante mucho tiempo y en áreas de aplicación excesivas, pueden llevar a resultados peligrosos. Actualmente, no existen protocolos definidos que permitan el uso seguro de formulaciones de anestésicos tópicos mixtos y por tanto, la necesidad de crear un perfil clínico seguro es crucial.

Con base en la información presentada anteriormente, consideramos que una formulación tópica de 23% lidocaína/7% tetracaína, podría ser útil para el tratamiento de la neuropatía posherpética durante el tratamiento crónico. Sin embargo, no se ha estudiado nada sobre la eficacia en el uso diario para la NPH ni se ha evaluado su perfil de seguridad en pacientes frágiles, como los que desarrollan esta condición clínica. Por estos motivos, parece importante documentar, inicialmente, la extensión de la absorción sistémica de lidocaína tras la aplicación de esta mezcla eutéctica de Lidocaína/Tetracaína en pacientes con dolor neuropático y correlacionar estos niveles con la aparición de efectos adversos. Los resultados de este estudio nos permitirán obtener datos que nos ayudarán a preparar un estudio clínico posterior, donde se evaluará la eficacia de nuestra formulación versus un tratamiento estándar contra la neuralgia postherpética.