PK af Lidocaine/Tetracaine og PD afledt af en ny topisk formulering til behandling af neuropatisk smerte. (PK/PDLido)

International Association for the Study of Pain (IASP) definerer neuropatisk smerte som "smerte forårsaget af skade eller patologi i det somatosensoriske system", som normalt er moderat til svær intensitet, med et klinisk forløb, der kan vare flere år, og at kan derfor i væsentlig grad påvirke livskvaliteten for den person, der lider af det. Neuropatiske smerter kan have en central eller perifer oprindelse. I tilfælde af perifer oprindelse skelner tilstande som diabetisk neuropati, trigeminusneuralgi og postherpetisk neuralgi blandt andre. Postherpetisk neuralgi (PHN) er den hyppigste komplikation relateret til Herpes Zoster, som optræder hos 10 til 34 % af de inficerede patienter. Det kan vare i måneder eller endda år og kræve en omfattende behandling, som kan forårsage en enorm forringelse af patientens livskvalitet. Det er ofte installeret som en invaliderende, intens og refraktær neuropatisk smerte til de fleste af de forsøgte strategier, og behandlingen er normalt en reel udfordring, da terapeutiske alternativer ofte er udtømte, uden at patienten kan opnå reel smertelindring. Efter 1 år fortsætter næsten 10% af patienterne således med PHN, de fleste af dem er ældre og generelt skrøbelige. Nogle af de risikofaktorer, der er beskrevet for forekomsten af ​​PHN, er udvidelsen, sværhedsgraden og varigheden af ​​hududslæt, alder, alvorlig immunsuppression, en samtidig autoimmun patologi, diabetes, cancer, nylige fysiske traumer og psykologisk komorbiditet, blandt andre. Hos skrøbelige patienter er mere end én risikofaktor normalt forbundet, hvilket øger sandsynligheden for at udvikle PHN. Hos personer 85 år eller ældre stiger risikoen til 50 %.

Med hensyn til postherpetisk neuralgis patofysiologi er det blevet defineret, at herpes zoster kan påvirke både perifere og centrale nerver, med to processer, der er vigtige i udviklingen af ​​smerte: desensibilisering og deafferentation. Nogle undersøgelser har også vist en stigning i antallet af spændingsstyrede natriumkanaler, ændringer i spændingsstyrede kaliumkanaler og en stigning i antallet af TRPV1-receptorer i dyremodeller af neuropatisk smerte. Andre mekanismer forbundet med udviklingen af ​​PHN er relateret til tabet af GABAerge neuroner og øget frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer i det beskadigede væv, såsom: stof P, bradykininer, histamin, cytokiner og ioner (H+ y K+).

I betragtning af PHN's patofysiologi er der etableret farmakologiske terapier, som har til formål at lindre smerter siden starten af ​​herpes zoster og forhindre komplikationer i forbindelse hermed. Med hensyn til brugen af ​​tricykliske antidepressiva til smertebehandling, er det blevet vurderet, at de genererer en god respons hos patienten, men med en række bivirkninger på grund af deres systemiske administration, såsom: antikolinerge virkninger (mundtørhed, forstoppelse, urinveje). retention, kvalme, sløret syn og ortostatisk hypotension), arytmier (forlængelse af QT-intervallet, Torsades de Pointes) og pludselig død hos modtagelige patienter. På den anden side kan behandlinger for PHN baseret på administration af lægemidler, der deprimerer nervesystemet, såsom antiepileptika (pregabalin og gabapentin) eller opioider, forårsage bivirkninger, såsom døsighed, ødem, ataksi og forstoppelse. For at undgå disse bivirkninger, reducere farmakologiske interaktioner og forbedre overholdelse af behandling er farmakologiske alternativer blevet foreslået til topisk administration baseret på Capsaicin (TRPV1-agonist) eller lidokain (lokalbedøvelse, natriumkanalblokker).

Lidocain er en af ​​de mest udbredte lokalbedøvelsesmidler, i forskellige præsentationer til topisk brug, til at lindre eller forebygge smerter ved dermatologiske procedurer, såsom fjernelse af tatoveringer og hudpletter, behandling af forbrændinger, blandt andet. Ved kroniske smerter sammenlignede en systematisk gennemgang, der omfattede 12 primære undersøgelser, med i alt 508 deltagere, effektiviteten af ​​forskellige topiske formuleringer af lidocain (5 % creme, 5 % plaster, 5 % gel og 8 % spray) versus placebo til behandling neuropatiske smerter. Effekt blev observeret, men hos et lille antal patienter. Forfatterne konkluderede, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​disse topiske lidokainpræparater til behandling af neuropatisk smerte. En anden præsentation af 5 % lidocain til behandling af neuropatiske smerter var et "klæbende creme" (eller gips) format. Denne farmaceutiske form påføres og forbliver aflejret på huden i 12 timer. Kun 3 % af det påførte lidocain når plasmaet for senere at blive metaboliseret i leveren og udskilt af nyrerne med en plasmahalveringstid på 7,6 timer. Imidlertid var denne 5% formulering ikke særlig effektiv, og dens omkostninger er meget høje. Formuleringer med en højere koncentration af lokalbedøvelse kan være effektive i et større antal patienter, men vi kender ikke den farmakokinetiske adfærd, som de kunne præsentere i en population af ældre patienter.

Efterfølgende, og for at forbedre den smertestillende virkning af lidocain, og også udvide anvendelsesspektret af denne intervention, er der udviklet topiske præparater, der kombinerer lidocain sammen med andre lokalbedøvelsesmidler af esternatur, såsom lidocain/prilocain og lidocain/ tetracain. Begrundelsen for denne kombination er givet af hver forbindelses farmakokinetiske egenskaber. Bedøvelsen produceret af lidocain er hurtig og intens. Tetracain, der er mere lipofilt end lidocain, koncentrerer sig i stratum corneum af epidermis, hvorfra det diffunderer langsomt, dets varighed er længere, og dets systemiske optagelse er begrænset. Ifølge data opnået i et klinisk studie med 40 patienter giver kombinationen af ​​begge anæstetika en hurtigt indsættende topisk anæstesi, men med en gennemsnitlig varighed på 11 timer. Den systemiske absorption af både lokalbedøvelsesmidler er relateret til både påføringsperiode og det eksponerede overfladeareal. På dette område er der forskellige undersøgelser, der understøtter effektiviteten, den kliniske sikkerhed og patienttilfredsheden med den topiske anvendelse af lidocain/tetracain, der anvendes i kortvarige dermatologiske procedurer. En undersøgelse, der testede højere doser af lidocain 23%/tetracain 7% på ansigtet af 52 raske unge forsøgspersoner og holdt i 2 timer, viste, at plasmakoncentrationen af ​​lidocain forblev på sikre niveauer for hvert forsøgsperson og kun korrelerede med nogle topiske bivirkninger , såsom lokal irritation og dermatitis. Imidlertid kan forbindelser med ikke-standardiserede doser, der anvendes over tid og i overdreven anvendelsesområde, føre til farlige resultater. I øjeblikket er der ingen definerede protokoller, der tillader sikker brug af blandede topiske anæstetiske formuleringer, og derfor er behovet for at skabe en sikker klinisk profil afgørende.

Baseret på de tidligere præsenterede oplysninger vurderer vi, at en topisk formulering af 23% lidocain/7% tetracain kan være nyttig til behandling af postherpetisk neuropati under kronisk behandling. Der er dog intet undersøgt om effektiviteten ved daglig brug for PHN, og dets sikkerhedsprofil er heller ikke blevet evalueret hos skrøbelige patienter, såsom dem, der udvikler denne kliniske tilstand. Af disse grunde forekommer det vigtigt i første omgang at dokumentere udvidelsen af ​​den systemiske absorption af lidocain efter påføring af denne eutektiske blanding af Lidocain/Tetracain hos patienter med neuropatisk smerte og at korrelere disse niveauer med forekomsten af ​​bivirkninger. Resultaterne af denne undersøgelse vil give os mulighed for at indhente data, der vil hjælpe os med at forberede en efterfølgende klinisk undersøgelse, hvor effektiviteten af ​​vores formulering vil blive evalueret i forhold til en standardbehandling mod postherpetisk neuralgi.