不整脈原性心筋症に対するグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害による標的療法 (TaRGET)
調査の概要
詳細な説明
不整脈原性心筋症(ACM)は、悪性心室不整脈や心臓突然死(SCD)に対する脆弱性を与える心筋線維症を特徴とする遺伝性の構造的心臓病です。 症例のサブグループは右心室に優先的に関与しており、不整脈原性右室心筋症(ARVC)と呼ばれます。 ACM にはますます多様な遺伝子セットが関係していると考えられていますが、最も顕著な遺伝的原因は、細胞間接着を媒介する介在ディスク内の特殊な細胞構造であるデスモソームの構成要素です。 TMEM43-p.S358L バリアントに続いて追加の ACM 遺伝子サブタイプが発生し、特に男性での攻撃的な臨床表現型と関連しています。
ACM の遺伝的基盤の解明は劇的な進歩を遂げているにもかかわらず、その病態生理学についての洞察は依然として控えめです。 作用する生物学的経路の理解が不足しているため、目的に応じた治療法を開発することが困難となっており、薬物療法へのアプローチは、より一般的な心筋症に利用されているアプローチが主に採用されています。 植え込み型除細動器(ICD)は、悪性心室不整脈のリスクが高いと考えられるすべての ACM 患者に対する SCD の予防に推奨されていますが、その根底にある病態生理学には対処していません。 その後の心室頻拍に対する有痛性 ICD ショックの予防には、抗不整脈薬や侵襲的な心内膜および心外膜カテーテル併用アブレーション処置など、効果は中程度だが有害事象の重大なリスクを伴う可能性のある介入が必要になることがよくあります。
2014年、ACMのゼブラフィッシュモデルに対する生理活性化合物のライブラリーのハイスループットスクリーニングにより、表現型の予防と回復に成功したグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK3)阻害剤として分類される小分子が同定され、この発見はその後再現された一連の ACM マウスモデルで。 GSK3 は、標準的な Wnt/β-カテニン経路を含む広範囲の細胞内シグナル伝達経路の活性を調節する酵素であり、その抑制が ACM の発症に重要な役割を果たすことが示唆されています。
Tideglusib は、ヒトに対する安全性プロファイルが確立されている経口 GSK3β 阻害剤です。 ACMマウスモデルでタイグルシブについて観察された有望な発見に基づいて、我々は現在、遺伝子型陽性のACM患者を対象としたランダム化臨床試験でその潜在的な有効性を評価しようとしている。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Jason Roberts, MD MAS
- 電話番号:40354 905-521-2100
- メール:jason.roberts@phri.ca
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Maha Mushtaha
- メール:maha.mushtaha@phri.ca
研究場所
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ、T2N 2T9
- 募集
- University Of Calgary
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主任研究者:
- Erkan Ilhan, MD
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副調査官:
- Patrick Champagne, MD
-
コンタクト:
- Erkan Ilhan
- 電話番号:403-210-6047
- メール:erkan.ilhan@ucalgary.ca
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British Columbia
-
Vancouver、British Columbia、カナダ、V6Z 1Y6
- 募集
- University of British Columbia
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主任研究者:
- Thomas M Roston, MD PhD
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主任研究者:
- Zachary Laksman, MD MSc
-
主任研究者:
- Andrew D Krahn, MD
-
副調査官:
- Gnalini Sathananthan, MD
-
コンタクト:
- Thomas Roston
- 電話番号:66863 604-682-2344
- メール:rostonm@alumni.ubc.ca
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Victoria、British Columbia、カナダ、V8Z 0B9
- 募集
- Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc.
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主任研究者:
- Martin van Zyl, MD
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副調査官:
- Karan Shetty, MD
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コンタクト:
- May Woodburn
- 電話番号:250-595-0400
- メール:mwoodburn@catrials.org
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Newfoundland and Labrador
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St. John's、Newfoundland and Labrador、カナダ、A1B 3V6
- 募集
- NL Health Services
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主任研究者:
- Stephen Duffett, MD
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主任研究者:
- Sean Connors, MD
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主任研究者:
- Kathy Hodgkinson, PhD
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副調査官:
- Ashar Pirzada, MD
-
コンタクト:
- Stephen Duffett
- 電話番号:709-752-4636
- メール:stephen.duffett@easternhealth.ca
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Nova Scotia
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Halifax、Nova Scotia、カナダ、B3H 2Y9
- 募集
- Nova Scotia Health
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主任研究者:
- Ciorsti MacIntyre, MD
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主任研究者:
- David Lee, MD
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副調査官:
- Daniel Belliveau, MD
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コンタクト:
- Victoria Newman
- 電話番号:902-473-5341
- メール:victoria.newman@nshealth.ca
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Ontario
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Hamilton、Ontario、カナダ、L8L 2X2
- 募集
- Hamilton General Hospital
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主任研究者:
- Jeff S Healey, MD
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副調査官:
- Javier Ganame, MD
-
コンタクト:
- Jeff Healey
- 電話番号:40312 905-527-0271
- メール:jeff.healey@phri.ca
-
副調査官:
- William F McIntyre, MD PhD FRCPC
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Kingston、Ontario、カナダ、K7L 2V7
- まだ募集していません
- Kingston General Hospital
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主任研究者:
- Chris Simpson, MD
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副調査官:
- Amar Thakrar, MD
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London、Ontario、カナダ、N6A 5A5
- 募集
- London Health Sciences Centre
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主任研究者:
- Habib R Khan, MD
-
コンタクト:
- Sara El-Richani
- 電話番号:36808 519-685-8500
- メール:lhrp.research@lhsc.on.ca
-
Newmarket、Ontario、カナダ、L3Y 2P9
- まだ募集していません
- Newmarket Electrophysiologist Research Group 'NERG'
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主任研究者:
- Mouhannad Sadek, MD
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副調査官:
- Molly Thangaroopan, MD
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Ottawa、Ontario、カナダ、K1Y 4W7
- まだ募集していません
- University of Ottawa Heart Institute
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主任研究者:
- Simon Hansom, MD
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主任研究者:
- Martin Green, MD
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副調査官:
- Lawrence Lau, MD
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Scarborough Village、Ontario、カナダ、M1E 4B9
- 募集
- Heart Health Institute Research Inc
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主任研究者:
- Derek Yung, MD
-
主任研究者:
- Bhavanesh Makanjee, MD
-
副調査官:
- Natalie Ho, MD
-
コンタクト:
- Emily Magimaidoss
- 電話番号:3015 416-281-9499
- メール:emagimaidoss@hearthealthinstitute.net
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Toronto、Ontario、カナダ、M4N 3M5
- まだ募集していません
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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主任研究者:
- Christopher Cheung, MD
-
副調査官:
- Idan Roifman, MD
-
Toronto、Ontario、カナダ、M5B 1W8
- まだ募集していません
- St. Michael's Hospital
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副調査官:
- Geraldine Ong, MD
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主任研究者:
- Paul Angaran, MD
-
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H4A 3J1
- まだ募集していません
- McGill University Health Centre
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主任研究者:
- Jacqueline Joza, MD
-
副調査官:
- Michael Chetrit, MD
-
Montreal、Quebec、カナダ、H1T 1C8
- 募集
- Montreal Heart Institute
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主任研究者:
- Julia Cadrin-Tourigny, MD PhD
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主任研究者:
- Rafik Tadros, MD PhD
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副調査官:
- Marie Chaix, MD
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コンタクト:
- Jeremie Cortial
- 電話番号:2293 514-376-3330
- メール:jeremie.cortial@icm-mhi.org
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Montreal、Quebec、カナダ、H4J 1C5
- まだ募集していません
- Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
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主任研究者:
- Leila Laroussi, MD
-
主任研究者:
- Alexios Hadjis, MD
-
副調査官:
- Nadia Boule-Laghlazi, MD
-
Québec、Quebec、カナダ、G1V 4G5
- 募集
- University Institute of Cardiology and Pneumology of Quebec
-
副調査官:
- Jonathan Beaudoin, MD
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主任研究者:
- Christian Steinberg, MD
-
コンタクト:
- Dr. Christian Steinberg
- 電話番号:418-656-8711
- メール:christian.steinberg@criucpq.ulaval.ca
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
病原性または病原性の可能性があるデスモソーム (PKP2、DSG2、DSC2、DSP、または JUP*) の稀なバリアント、または TMEM43-p.S358L バリアント
*JUPキャリアはホモ接合性または複合ヘテロ接合性である必要があります
- ベースラインスクリーニング7日間ホルターモニターで24時間あたり平均500以上のPVC
- スクリーニング前の6か月以上の臨床ACM診断または遺伝的キャリアの状態の認識
除外基準:
- NYHAクラスIV心不全
- 冠動脈疾患に続発する心室瘢痕
- スクリーニング前の3か月以内にクラスIまたはIIIの抗不整脈薬の開始、中止、または用量変更
- 潜在的に有害な慢性肝疾患
- ALT 値 > スクリーニング時の正常参照範囲の上限の 2 倍
- ギルバート症候群が証明されていない限り、総ビリルビン値がスクリーニング時の正常参照範囲の上限を超えている。 ギルバート症候群の患者の場合、総ビリルビン値はスクリーニング時の正常参照範囲の上限の 2 倍を超えます。
- アルコールまたは違法薬物使用障害の病歴
- クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ネファゾドン、イジナビル、リトナビルなどの強力なCYP3A4阻害剤の定期的および長期使用
- スクリーニング時の血清クレアチニン > 150 マイクロモル/L、またはクレアチニン クリアランス ≤ 60 mL/分 (Cockcroft-Gault 式による)
- 登録時に妊娠しており、非常に効果的な避妊法を使用していない出産適齢期の女性
- 妊娠の可能性のある女性と性的関係を持ち、外科的に不妊でない場合は許容される避妊法を使用していない男性
- インフォームドコンセントを提供したり、経過観察に応じたりすることに消極的な患者
- タイグルシブまたはその製剤の成分に対する過敏症(イチゴに対するアレルギーを含む)
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ:タイグルシブ
Tideglusib 1g 経口毎日または一致するプラセボへのランダム化
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タイグルシブ 1 日経口 1g
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プラセボコンパレーター:プラセボ
一致するプラセボへのランダム化 毎日1g経口投与
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一致するプラセボを毎日 1g 経口摂取
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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PVCの負担
時間枠:ベースラインと6か月
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7日間のホルター心電図における24時間あたりの平均PVC数の変化
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ベースラインと6か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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心室緊張
時間枠:ベースラインと6か月
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心エコー検査における心室負担の変化
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ベースラインと6か月
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植込み型除細動器 (ICD) 治療
時間枠:ベースラインと6か月
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ICD治療(ショック療法または抗頻脈ペーシング)の回数
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ベースラインと6か月
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持続性心室頻拍 (VT) イベント
時間枠:ベースラインと6か月
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持続する VT イベントの数(症候性または持続時間 > 30 秒かつ > 100bpm として定義)
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ベースラインと6か月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者:Jason D Roberts, MD MAS、McMaster University and Population Health Research Institute
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, La Gerche A, Cadrin-Tourigny J, Roberts JD, Han HC. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2022 Apr;8(4):533-553. doi: 10.1016/j.jacep.2021.12.002.
- Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, Bedja D, Amat-Alarcon N, DeMazumder D, Jasti R, MacRae CA, Leber R, Kleber AG, Saffitz JE, Judge DP. Central role for GSK3beta in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016 Apr 21;1(5):e85923. doi: 10.1172/jci.insight.85923.
- Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA, Kline CF, Gollob MH, Krahn AD, Sturm AC, Musa H, El-Refaey M, Koenig S, Aneq MA, Hoorntje ET, Graw SL, Davies RW, Rafiq MA, Koopmann TT, Aafaqi S, Fatah M, Chiasson DA, Taylor MR, Simmons SL, Han M, van Opbergen CJ, Wold LE, Sinagra G, Mittal K, Tichnell C, Murray B, Codima A, Nazer B, Nguyen DT, Marcus FI, Sobriera N, Lodder EM, van den Berg MP, Spears DA, Robinson JF, Ursell PC, Green AK, Skanes AC, Tang AS, Gardner MJ, Hegele RA, van Veen TA, Wilde AA, Healey JS, Janssen PM, Mestroni L, van Tintelen JP, Calkins H, Judge DP, Hund TJ, Scheinman MM, Mohler PJ. Ankyrin-B dysfunction predisposes to arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3171-3184. doi: 10.1172/JCI125538. eCollection 2019 Jul 2.
- Padron-Barthe L, Villalba-Orero M, Gomez-Salinero JM, Dominguez F, Roman M, Larrasa-Alonso J, Ortiz-Sanchez P, Martinez F, Lopez-Olaneta M, Bonzon-Kulichenko E, Vazquez J, Marti-Gomez C, Santiago DJ, Prados B, Giovinazzo G, Gomez-Gaviro MV, Priori S, Garcia-Pavia P, Lara-Pezzi E. Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3beta. Circulation. 2019 Oct;140(14):1188-1204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366. Epub 2019 Sep 5.
- Asimaki A, Kapoor S, Plovie E, Karin Arndt A, Adams E, Liu Z, James CA, Judge DP, Calkins H, Churko J, Wu JC, MacRae CA, Kleber AG, Saffitz JE. Identification of a new modulator of the intercalated disc in a zebrafish model of arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2014 Jun 11;6(240):240ra74. doi: 10.1126/scitranslmed.3008008.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PHRI.TaRGET
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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