- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT06174220
Cílená terapie s inhibicí glykogensyntázy kinázy-3 pro arytmogenní kardiomyopatii (TaRGET)
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Arytmogenní kardiomyopatie (ACM) je dědičná forma strukturálního srdečního onemocnění charakterizovaného fibrózou myokardu, která propůjčuje zranitelnost vůči maligním komorovým arytmiím a náhlé srdeční smrti (SCD). Podskupina případů přednostně zahrnuje pravou komoru a nazývá se arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (ARVC). Ačkoli se v ACM podílí stále více různorodá sada genů, její nejvýznamnější genetické viníky jsou složky desmozomu, specializované buněčné struktury v interkalovaném disku, která zprostředkovává mezibuněčnou adhezi. Další genetický podtyp ACM se vyvine sekundárně k variantě TMEM43-p.S358L a je spojen s agresivním klinickým fenotypem, zejména u mužů.
Navzdory dramatickému pokroku v odhalování genetických základů ACM zůstává náhled do její patofyziologie skromný. Nedostatek pochopení jeho operativních biologických cest způsobil, že vývoj přizpůsobených léčebných postupů je náročný, což vedlo k tomu, že přístupy k lékařské terapii byly z velké části převzaty z přístupů používaných pro běžnější formy kardiomyopatie. Implantabilní kardioverter defibrilátor (ICD) se doporučuje k prevenci SCD u všech pacientů s ACM, kteří jsou považováni za vysoce rizikové pro maligní komorové arytmie, avšak neřeší její základní patofyziologii. Následná prevence bolestivých ICD výbojů pro ventrikulární tachykardii často vyžaduje intervence, které mohou nést mírnou účinnost a významná rizika nežádoucích příhod, včetně antiarytmických léků a invazivních kombinovaných endo- a epikardiálních katetrizačních ablací.
V roce 2014 vysoce výkonný screening knihovny bioaktivních sloučenin proti modelu zebrafish ACM identifikoval malou molekulu klasifikovanou jako inhibitor glykogensyntázy kinázy-3 (GSK3), která úspěšně zabránila a zachránila fenotyp, nálezy, které byly následně reprodukovány v sérii myších modelů ACM. GSK3 je enzym, který moduluje aktivitu širokého spektra intracelulárních signálních drah, včetně kanonické dráhy Wnt/β-catenin, o jejíž supresi se předpokládá, že hraje důležitou roli v patogenezi ACM.
Tideglusib je perorální inhibitor GSK3β se zavedeným bezpečnostním profilem u lidí. Na základě slibných zjištění pozorovaných u tideglusibu na myších modelech ACM se nyní snažíme vyhodnotit jeho potenciální účinnost v randomizované klinické studii zahrnující pacienty s ACM s pozitivním genotypem.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 2T9
- Foothills Medical Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Erkan Ilhan, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Patrick Champagne, MD
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V6Z 1Y6
- St. Paul's Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Thomas M Roston, MD PhD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Zachary Laksman, MD MSc
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Andrew D Krahn, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Gnalini Sathananthan, MD
-
Victoria, British Columbia, Kanada, V8Z 0B9
- Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc.
-
Kontakt:
- Rona Herzog
- E-mail: rherzog@catrials.org
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Martin van Zyl, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Karan Shetty, MD
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Kanada, R2H 2A6
- Saint Boniface Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Collette Seifer, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Clarence Khoo, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Steven Promislow, MD
-
-
Newfoundland and Labrador
-
St John's, Newfoundland and Labrador, Kanada, A1B 3V6
- Health Sciences Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Stephen Duffett, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sean Connors, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Kathy Hodgkinson, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Ashar Pirzada, MD
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Kanada, B3H 2Y9
- Queen Elizabeth Ii Health Sciences Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ciorsti MacIntyre, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- David Lee, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Daniel Belliveau, MD
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Kanada, L8L 2X2
- Hamilton General Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jason D Roberts, MD MAS
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jeff S Healey, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Javier Ganame, MD
-
Kingston, Ontario, Kanada, K7L 2V7
- Kingston General Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Chris Simpson, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Amar Thakrar, MD
-
London, Ontario, Kanada, N6A 5A5
- London Health Sciences Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Habib R Khan, MD
-
Newmarket, Ontario, Kanada, L3Y 2P9
- Southlake Regional Health Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Mouhannad Sadek, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Molly Thangaroopan, MD
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1Y 4W7
- University of Ottawa Heart Institute
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Simon Hansom, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Martin Green, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Lawrence Lau, MD
-
Scarborough, Ontario, Kanada, M1E 4B9
- Scarborough Health Network
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Derek Yung, Md
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Bhavanesh Makanjee, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Natalie Ho, MD
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Christopher Cheung, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Idan Roifman, MD
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Geraldine Ong, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Paul Angaran, MD
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- Toronto General Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Michael H Gollob, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Danna Spears, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Anna Woo, MD
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Kanada, H4J 1C5
- Hopital Du Sacre-Coeur De Montreal
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Leila Laroussi, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Alexios Hadjis, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Nadia Boule-Laghlazi, MD
-
Montréal, Quebec, Kanada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Julia Cadrin-Tourigny, MD PhD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Rafik Tadros, MD PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Marie Chaix, MD
-
Montréal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- Mcgill University Health Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jacqueline Joza, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Michael Chetrit, MD
-
Québec City, Quebec, Kanada, G1V 4G5
- University Institute of Cardiology and Pneumology of Quebec
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Jonathan Beaudoin, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Christian Steinberg, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Patogenní nebo pravděpodobně patogenní desmozomální (PKP2, DSG2, DSC2, DSP nebo JUP*) vzácná varianta NEBO varianta TMEM43-p.S358L
*JUP přenašeči musí být homozygotní nebo složený heterozygot
- Průměr ≥ 500 PVC za 24 hodin na základním screeningovém 7denním Holterově monitoru
- Klinická diagnóza ACM nebo rozpoznání stavu genetického nosiče po dobu ≥ 6 měsíců před screeningem
Kritéria vyloučení:
- Srdeční selhání třídy IV NYHA
- Ventrikulární jizva sekundární k onemocnění koronárních tepen
- Zahájení, ukončení nebo změna dávky antiarytmika třídy I nebo III během 3 měsíců před screeningem
- Jakékoli potenciálně škodlivé chronické onemocnění jater
- Hodnota ALT > 2x horní hranice normálního referenčního rozsahu při screeningu
- Hodnota celkového bilirubinu vyšší než horní hranice normálního referenčního rozmezí při screeningu, pokud není dokumentován Gilbertův syndrom. U jedinců s Gilbertovým syndromem je hodnota celkového bilirubinu vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního referenčního rozmezí při screeningu.
- Anamnéza poruch užívání alkoholu nebo nelegálních látek
- Pravidelné a dlouhodobé užívání silných inhibitorů CYP3A4, včetně klarithromycinu, telithromycinu, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, nefazodonu, idinaviru a ritonaviru
- Sérový kreatinin > 150 mikromolů/l nebo clearance kreatininu ≤ 60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) při screeningu
- Těhotné v době zápisu a ženy ve fertilním věku, které neužívají vysoce účinnou formu antikoncepce
- Muži, kteří mají pohlavní styk se ženou ve fertilním věku, nepoužívají přijatelnou metodu antikoncepce, pokud nejsou chirurgicky sterilní
- Pacienti, kteří nejsou ochotni poskytnout informovaný souhlas nebo dodržovat následná opatření
- Hypersenzitivita na tideglusib nebo kteroukoli složku jeho lékové formy, včetně alergie na jahody
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Aktivní komparátor: Tideglusib
Randomizace na tideglusib 1 g po denně nebo odpovídající placebo
|
Tideglusib 1 g po denně
|
Komparátor placeba: Placebo
Randomizace na odpovídající placebo 1 g po denně
|
Odpovídající placebo 1 g po denně
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Zátěž PVC
Časové okno: Výchozí stav a 6 měsíců
|
Změna průměrného počtu PVC za 24 hodin na 7denním Holterovi
|
Výchozí stav a 6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Komorová zátěž
Časové okno: Výchozí stav a 6 měsíců
|
Změna zátěže komory při echokardiografii
|
Výchozí stav a 6 měsíců
|
Implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD) terapie
Časové okno: Výchozí stav a 6 měsíců
|
Počet ICD terapií (šoková nebo antitachykardická stimulace)
|
Výchozí stav a 6 měsíců
|
Události setrvalé ventrikulární tachykardie (VT).
Časové okno: Výchozí stav a 6 měsíců
|
Počet setrvalých událostí VT (definovaných jako symptomatické nebo trvající > 30 sekund a > 100 tepů/min)
|
Výchozí stav a 6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jason D Roberts, MD MAS, McMaster University and Population Health Research Institute
- Studijní židle: Stuart J Connolly, MD, McMaster University and Population Health Research Institute
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, La Gerche A, Cadrin-Tourigny J, Roberts JD, Han HC. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2022 Apr;8(4):533-553. doi: 10.1016/j.jacep.2021.12.002.
- Asimaki A, Kapoor S, Plovie E, Karin Arndt A, Adams E, Liu Z, James CA, Judge DP, Calkins H, Churko J, Wu JC, MacRae CA, Kleber AG, Saffitz JE. Identification of a new modulator of the intercalated disc in a zebrafish model of arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2014 Jun 11;6(240):240ra74. doi: 10.1126/scitranslmed.3008008. Erratum In: Sci Transl Med. 2014 Nov 5;6(261):261er6.
- Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, Bedja D, Amat-Alarcon N, DeMazumder D, Jasti R, MacRae CA, Leber R, Kleber AG, Saffitz JE, Judge DP. Central role for GSK3beta in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016 Apr 21;1(5):e85923. doi: 10.1172/jci.insight.85923.
- Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA, Kline CF, Gollob MH, Krahn AD, Sturm AC, Musa H, El-Refaey M, Koenig S, Aneq MA, Hoorntje ET, Graw SL, Davies RW, Rafiq MA, Koopmann TT, Aafaqi S, Fatah M, Chiasson DA, Taylor MR, Simmons SL, Han M, van Opbergen CJ, Wold LE, Sinagra G, Mittal K, Tichnell C, Murray B, Codima A, Nazer B, Nguyen DT, Marcus FI, Sobriera N, Lodder EM, van den Berg MP, Spears DA, Robinson JF, Ursell PC, Green AK, Skanes AC, Tang AS, Gardner MJ, Hegele RA, van Veen TA, Wilde AA, Healey JS, Janssen PM, Mestroni L, van Tintelen JP, Calkins H, Judge DP, Hund TJ, Scheinman MM, Mohler PJ. Ankyrin-B dysfunction predisposes to arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3171-3184. doi: 10.1172/JCI125538. eCollection 2019 Jul 2.
- Padron-Barthe L, Villalba-Orero M, Gomez-Salinero JM, Dominguez F, Roman M, Larrasa-Alonso J, Ortiz-Sanchez P, Martinez F, Lopez-Olaneta M, Bonzon-Kulichenko E, Vazquez J, Marti-Gomez C, Santiago DJ, Prados B, Giovinazzo G, Gomez-Gaviro MV, Priori S, Garcia-Pavia P, Lara-Pezzi E. Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3beta. Circulation. 2019 Oct;140(14):1188-1204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366. Epub 2019 Sep 5.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PHRI.TaRGET
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Tideglusib
-
University Hospital, GenevaUniversity of Zurich; University of Lausanne Hospitals; University of Bern; Cantonal...Zatím nenabírámeAmyotrofní laterální sklerózaŠvýcarsko
-
AMO Pharma LimitedDokončenoMyotonická dystrofie 1Spojené království
-
AMO Pharma LimitedNáborVrozená myotonická dystrofieSpojené státy, Kanada, Austrálie, Nový Zéland
-
Evdokia AnagnostouMcMaster University; Unity Health Toronto; University of Toronto; University of... a další spolupracovníciDokončenoPoruchy autistického spektraKanada
-
AMO Pharma LimitedDokončenoVrozená myotonická dystrofieSpojené státy, Kanada, Nový Zéland, Austrálie, Spojené království
-
Noscira SAi3 ResearchDokončenoProgresivní supranukleární obrnaSpojené státy, Německo, Španělsko, Spojené království
-
Noscira SADokončenoAlzheimerova chorobaNěmecko
-
Noscira SAICON Clinical ResearchDokončenoAlzheimerova chorobaBelgie, Finsko, Francie, Německo, Španělsko, Spojené království
-
Hannover Medical SchoolGilead Sciences; HepNet Study House, German Liverfoundation; German Center for...DokončenoHepatitida C | Akutní hepatitida CNěmecko