- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT06174220
Terapia mirata con inibizione della glicogeno sintasi chinasi-3 per la cardiomiopatia aritmogena (TaRGET)
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La cardiomiopatia aritmogena (ACM) è una forma ereditaria di malattia cardiaca strutturale caratterizzata da fibrosi miocardica che conferisce vulnerabilità alle aritmie ventricolari maligne e alla morte cardiaca improvvisa (SCD). Un sottogruppo di casi coinvolge preferenzialmente il ventricolo destro ed è denominato cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC). Sebbene un insieme sempre più diversificato di geni sia stato implicato nell’ACM, i suoi principali colpevoli genetici sono i costituenti del desmosoma, una struttura cellulare specializzata all’interno del disco intercalato che media l’adesione intercellulare. Un ulteriore sottotipo genetico ACM si sviluppa secondariamente alla variante TMEM43-p.S358L ed è associato a un fenotipo clinico aggressivo, in particolare tra i maschi.
Nonostante i notevoli progressi nello svelare le basi genetiche dell’ACM, la comprensione della sua fisiopatologia rimane modesta. La mancanza di comprensione dei suoi percorsi biologici operativi ha reso difficile lo sviluppo di trattamenti su misura, portando ad approcci alla terapia medica ampiamente adottati da quelli utilizzati per le forme più comuni di cardiomiopatia. Un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) è raccomandato per la prevenzione della morte cardiaca improvvisa in tutti i pazienti con ACM considerati ad alto rischio di aritmie ventricolari maligne, tuttavia non affronta la sua patofisiologia sottostante. La successiva prevenzione degli shock dolorosi dell'ICD per la tachicardia ventricolare spesso richiede interventi che possono comportare un'efficacia modesta e rischi significativi per eventi avversi, inclusi farmaci antiaritmici e procedure invasive combinate di ablazione transcatetere endo-epicardica.
Nel 2014, uno screening ad alto rendimento di una libreria di composti bioattivi contro un modello di pesce zebra di ACM ha identificato una piccola molecola classificata come inibitore della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK3) che ha prevenuto e salvato con successo il fenotipo, risultati che sono stati successivamente riprodotti in una serie di modelli murini ACM. GSK3 è un enzima che modula l'attività di un ampio spettro di vie di segnalazione intracellulare, inclusa la via canonica Wnt/β-catenina, la cui soppressione è stata suggerita per esercitare un ruolo importante nella patogenesi dell'ACM.
Tideglusib è un inibitore orale di GSK3β con un profilo di sicurezza consolidato nell’uomo. Spinti dai risultati promettenti osservati per tideglusib nei modelli murini di ACM, cerchiamo ora di valutare la sua potenziale efficacia in uno studio clinico randomizzato che coinvolge pazienti con ACM con genotipo positivo.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- Foothills Medical Centre
-
Investigatore principale:
- Erkan Ilhan, MD
-
Sub-investigatore:
- Patrick Champagne, MD
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada, V6Z 1Y6
- St. Paul's Hospital
-
Investigatore principale:
- Thomas M Roston, MD PhD
-
Investigatore principale:
- Zachary Laksman, MD MSc
-
Investigatore principale:
- Andrew D Krahn, MD
-
Sub-investigatore:
- Gnalini Sathananthan, MD
-
Victoria, British Columbia, Canada, V8Z 0B9
- Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc.
-
Contatto:
- Rona Herzog
- Email: rherzog@catrials.org
-
Investigatore principale:
- Martin van Zyl, MD
-
Sub-investigatore:
- Karan Shetty, MD
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Canada, R2H 2A6
- Saint Boniface Hospital
-
Investigatore principale:
- Collette Seifer, MD
-
Investigatore principale:
- Clarence Khoo, MD
-
Sub-investigatore:
- Steven Promislow, MD
-
-
Newfoundland and Labrador
-
St John's, Newfoundland and Labrador, Canada, A1B 3V6
- Health Sciences Centre
-
Investigatore principale:
- Stephen Duffett, MD
-
Investigatore principale:
- Sean Connors, MD
-
Investigatore principale:
- Kathy Hodgkinson, PhD
-
Sub-investigatore:
- Ashar Pirzada, MD
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Canada, B3H 2Y9
- Queen Elizabeth II Health Sciences Centre
-
Investigatore principale:
- Ciorsti MacIntyre, MD
-
Investigatore principale:
- David Lee, MD
-
Sub-investigatore:
- Daniel Belliveau, MD
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Canada, L8L 2X2
- Hamilton General Hospital
-
Investigatore principale:
- Jason D Roberts, MD MAS
-
Investigatore principale:
- Jeff S Healey, MD
-
Sub-investigatore:
- Javier Ganame, MD
-
Kingston, Ontario, Canada, K7L 2V7
- Kingston General Hospital
-
Investigatore principale:
- Chris Simpson, MD
-
Sub-investigatore:
- Amar Thakrar, MD
-
London, Ontario, Canada, N6A 5A5
- London Health Sciences Centre
-
Investigatore principale:
- Habib R Khan, MD
-
Newmarket, Ontario, Canada, L3Y 2P9
- Southlake Regional Health Centre
-
Investigatore principale:
- Mouhannad Sadek, MD
-
Sub-investigatore:
- Molly Thangaroopan, MD
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1Y 4W7
- University of Ottawa Heart Institute
-
Investigatore principale:
- Simon Hansom, MD
-
Investigatore principale:
- Martin Green, MD
-
Sub-investigatore:
- Lawrence Lau, MD
-
Scarborough, Ontario, Canada, M1E 4B9
- Scarborough Health Network
-
Investigatore principale:
- Derek Yung, MD
-
Investigatore principale:
- Bhavanesh Makanjee, MD
-
Sub-investigatore:
- Natalie Ho, MD
-
Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Investigatore principale:
- Christopher Cheung, MD
-
Sub-investigatore:
- Idan Roifman, MD
-
Toronto, Ontario, Canada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
Sub-investigatore:
- Geraldine Ong, MD
-
Investigatore principale:
- Paul Angaran, MD
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G 2C4
- Toronto General Hospital
-
Investigatore principale:
- Michael H Gollob, MD
-
Investigatore principale:
- Danna Spears, MD
-
Sub-investigatore:
- Anna Woo, MD
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Canada, H4J 1C5
- Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal
-
Investigatore principale:
- Leila Laroussi, MD
-
Investigatore principale:
- Alexios Hadjis, MD
-
Sub-investigatore:
- Nadia Boule-Laghlazi, MD
-
Montréal, Quebec, Canada, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute
-
Investigatore principale:
- Julia Cadrin-Tourigny, MD PhD
-
Investigatore principale:
- Rafik Tadros, MD PhD
-
Sub-investigatore:
- Marie Chaix, MD
-
Montréal, Quebec, Canada, H4A 3J1
- McGill University Health Centre
-
Investigatore principale:
- Jacqueline Joza, MD
-
Sub-investigatore:
- Michael Chetrit, MD
-
Québec City, Quebec, Canada, G1V 4G5
- University Institute of Cardiology and Pneumology of Quebec
-
Sub-investigatore:
- Jonathan Beaudoin, MD
-
Investigatore principale:
- Christian Steinberg, MD
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Una variante rara desmosomiale patogena o probabilmente patogena (PKP2, DSG2, DSC2, DSP o JUP*) OPPURE la variante TMEM43-p.S358L
*I portatori JUP devono essere omozigoti o eterozigoti composti
- Media ≥ 500 PVC nelle 24 ore su un monitor Holter di 7 giorni per lo screening di base
- Diagnosi clinica di ACM o riconoscimento dello stato di portatore genetico per ≥ 6 mesi prima dello screening
Criteri di esclusione:
- Insufficienza cardiaca di classe IV NYHA
- Cicatrice ventricolare secondaria a malattia coronarica
- Inizio, cessazione o modifica della dose di un farmaco antiaritmico di classe I o III nei 3 mesi precedenti lo screening
- Qualsiasi malattia epatica cronica potenzialmente dannosa
- Valore ALT > 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento normale allo screening
- Valore di bilirubina totale superiore al limite superiore dell'intervallo di riferimento normale allo screening, a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert. Per i soggetti con sindrome di Gilbert, valore di bilirubina totale superiore a 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento normale allo screening.
- Una storia di disturbi da uso di alcol o sostanze illecite
- Uso regolare e a lungo termine di potenti inibitori del CYP3A4, inclusi claritromicina, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, nefazodone, idinavir e ritonavir
- Creatinina sierica > 150 micromoli/L o clearance della creatinina ≤ 60 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) allo screening
- Donne incinte al momento dell'arruolamento e donne in età fertile che non utilizzano una forma contraccettiva altamente efficace
- Maschi, impegnati in rapporti sessuali con una donna in età fertile, che non utilizzano un metodo contraccettivo accettabile se non chirurgicamente sterile
- Pazienti non disposti a fornire il consenso informato o a conformarsi al follow-up
- Ipersensibilità a tideglusib o ad uno qualsiasi dei componenti della sua formulazione, inclusa allergia alla fragola
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Comparatore attivo: Tideglusib
Randomizzazione a Tideglusib 1 g PO al giorno o placebo corrispondente
|
Tideglusib 1 g PO al giorno
|
Comparatore placebo: Placebo
Randomizzazione al placebo corrispondente 1 g PO al giorno
|
Abbinamento placebo 1 g PO al giorno
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Carico del PVC
Lasso di tempo: Baseline e 6 mesi
|
Variazione della conta media di PVC ogni 24 ore nell'Holter di 7 giorni
|
Baseline e 6 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Sforzo ventricolare
Lasso di tempo: Baseline e 6 mesi
|
Variazione dello sforzo ventricolare all’ecocardiografia
|
Baseline e 6 mesi
|
Terapie con defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).
Lasso di tempo: Baseline e 6 mesi
|
Numero di terapie ICD (shock o stimolazione antitachicardica)
|
Baseline e 6 mesi
|
Eventi di tachicardia ventricolare sostenuta (TV).
Lasso di tempo: Baseline e 6 mesi
|
Numero di eventi di VT sostenuti (definiti come sintomatici o di durata > 30 secondi e > 100 bpm)
|
Baseline e 6 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jason D Roberts, MD MAS, McMaster University and Population Health Research Institute
- Cattedra di studio: Stuart J Connolly, MD, McMaster University and Population Health Research Institute
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, La Gerche A, Cadrin-Tourigny J, Roberts JD, Han HC. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2022 Apr;8(4):533-553. doi: 10.1016/j.jacep.2021.12.002.
- Asimaki A, Kapoor S, Plovie E, Karin Arndt A, Adams E, Liu Z, James CA, Judge DP, Calkins H, Churko J, Wu JC, MacRae CA, Kleber AG, Saffitz JE. Identification of a new modulator of the intercalated disc in a zebrafish model of arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2014 Jun 11;6(240):240ra74. doi: 10.1126/scitranslmed.3008008. Erratum In: Sci Transl Med. 2014 Nov 5;6(261):261er6.
- Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, Bedja D, Amat-Alarcon N, DeMazumder D, Jasti R, MacRae CA, Leber R, Kleber AG, Saffitz JE, Judge DP. Central role for GSK3beta in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016 Apr 21;1(5):e85923. doi: 10.1172/jci.insight.85923.
- Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA, Kline CF, Gollob MH, Krahn AD, Sturm AC, Musa H, El-Refaey M, Koenig S, Aneq MA, Hoorntje ET, Graw SL, Davies RW, Rafiq MA, Koopmann TT, Aafaqi S, Fatah M, Chiasson DA, Taylor MR, Simmons SL, Han M, van Opbergen CJ, Wold LE, Sinagra G, Mittal K, Tichnell C, Murray B, Codima A, Nazer B, Nguyen DT, Marcus FI, Sobriera N, Lodder EM, van den Berg MP, Spears DA, Robinson JF, Ursell PC, Green AK, Skanes AC, Tang AS, Gardner MJ, Hegele RA, van Veen TA, Wilde AA, Healey JS, Janssen PM, Mestroni L, van Tintelen JP, Calkins H, Judge DP, Hund TJ, Scheinman MM, Mohler PJ. Ankyrin-B dysfunction predisposes to arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3171-3184. doi: 10.1172/JCI125538. eCollection 2019 Jul 2.
- Padron-Barthe L, Villalba-Orero M, Gomez-Salinero JM, Dominguez F, Roman M, Larrasa-Alonso J, Ortiz-Sanchez P, Martinez F, Lopez-Olaneta M, Bonzon-Kulichenko E, Vazquez J, Marti-Gomez C, Santiago DJ, Prados B, Giovinazzo G, Gomez-Gaviro MV, Priori S, Garcia-Pavia P, Lara-Pezzi E. Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3beta. Circulation. 2019 Oct;140(14):1188-1204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366. Epub 2019 Sep 5.
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Primo inviato
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Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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