- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT06174220
부정맥성 심근병증에 대한 글리코겐 합성효소 키나제-3 억제를 이용한 표적 치료 (TaRGET)
연구 개요
상세 설명
부정맥성 심근병증(ACM)은 악성 심실성 부정맥 및 심장 돌연사(SCD)에 취약성을 부여하는 심근 섬유증을 특징으로 하는 구조적 심장 질환의 유전성 형태입니다. 사례의 하위 그룹은 우선적으로 우심실을 포함하며 부정맥성 우심실 심근병증(ARVC)이라고 합니다. 점점 더 다양한 유전자 세트가 ACM에 연루되어 있지만 가장 두드러진 유전적 원인은 세포 간 접착을 중재하는 삽입된 디스크 내의 특수 세포 구조인 데스모솜의 구성 요소입니다. 추가 ACM 유전적 하위 유형은 TMEM43-p.S358L 변종에 이차적으로 발생하며 특히 남성에서 공격적인 임상 표현형과 관련이 있습니다.
ACM의 유전적 토대를 밝히는 데 극적인 진전이 있었음에도 불구하고 그 병태생리학에 대한 통찰력은 여전히 미미합니다. 수술적 생물학적 경로에 대한 이해 부족으로 인해 맞춤형 치료법 개발이 어려워졌으며, 이로 인해 보다 일반적인 형태의 심근병증에 사용되는 치료법에서 의료 치료법이 주로 채택되고 있습니다. 악성 심실성 부정맥의 위험이 높은 것으로 간주되는 모든 ACM 환자의 SCD 예방을 위해 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD)가 권장되지만 근본적인 병태생리학을 다루지는 않습니다. 심실성 빈맥에 대한 고통스러운 ICD 쇼크의 후속 예방에는 항부정맥제 및 침습적 심내 및 심외막 카테터 절제술을 포함하여 적당한 효능과 부작용에 대한 상당한 위험을 수반할 수 있는 중재가 필요한 경우가 많습니다.
2014년에 ACM의 제브라피시 모델에 대한 생체 활성 화합물 라이브러리의 고처리량 스크린에서는 표현형을 성공적으로 예방하고 구출한 글리코겐 합성 키나제-3(GSK3) 억제제로 분류된 소분자를 확인했으며, 그 결과는 이후 재현되었습니다. 일련의 ACM 쥐 모델에서. GSK3는 ACM 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 제안된 표준 Wnt/β-카테닌 경로를 포함하여 광범위한 세포내 신호 전달 경로의 활성을 조절하는 효소입니다.
타이드글루시브(Tideglusib)는 경구용 GSK3β 억제제로 인간 대상 안전성 프로파일이 확립되어 있다. ACM 마우스 모델에서 Tideglusib에 대해 관찰된 유망한 결과에 힘입어, 우리는 이제 유전자형 양성 ACM 환자를 대상으로 한 무작위 임상 시험에서 잠재적인 효능을 평가하려고 합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Jason Roberts, MD MAS
- 전화번호: 40354 905-521-2100
- 이메일: jason.roberts@phri.ca
연구 연락처 백업
- 이름: Maha Mushtaha
- 이메일: maha.mushtaha@phri.ca
연구 장소
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다, T2N 2T9
- 모병
- University Of Calgary
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수석 연구원:
- Erkan Ilhan, MD
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부수사관:
- Patrick Champagne, MD
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연락하다:
- Erkan Ilhan
- 전화번호: 403-210-6047
- 이메일: erkan.ilhan@ucalgary.ca
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다, V6Z 1Y6
- 모병
- University of British Columbia
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수석 연구원:
- Thomas M Roston, MD PhD
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수석 연구원:
- Zachary Laksman, MD MSc
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수석 연구원:
- Andrew D Krahn, MD
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부수사관:
- Gnalini Sathananthan, MD
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연락하다:
- Thomas Roston
- 전화번호: 66863 604-682-2344
- 이메일: rostonm@alumni.ubc.ca
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Victoria, British Columbia, 캐나다, V8Z 0B9
- 모병
- Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc.
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수석 연구원:
- Martin van Zyl, MD
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부수사관:
- Karan Shetty, MD
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연락하다:
- May Woodburn
- 전화번호: 250-595-0400
- 이메일: mwoodburn@catrials.org
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Newfoundland and Labrador
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St. John's, Newfoundland and Labrador, 캐나다, A1B 3V6
- 모병
- NL Health Services
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수석 연구원:
- Stephen Duffett, MD
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수석 연구원:
- Sean Connors, MD
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수석 연구원:
- Kathy Hodgkinson, PhD
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부수사관:
- Ashar Pirzada, MD
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연락하다:
- Stephen Duffett
- 전화번호: 709-752-4636
- 이메일: stephen.duffett@easternhealth.ca
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, 캐나다, B3H 2Y9
- 모병
- Nova Scotia Health
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수석 연구원:
- Ciorsti MacIntyre, MD
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수석 연구원:
- David Lee, MD
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부수사관:
- Daniel Belliveau, MD
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연락하다:
- Victoria Newman
- 전화번호: 902-473-5341
- 이메일: victoria.newman@nshealth.ca
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Ontario
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Hamilton, Ontario, 캐나다, L8L 2X2
- 모병
- Hamilton General Hospital
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수석 연구원:
- Jeff S Healey, MD
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부수사관:
- Javier Ganame, MD
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연락하다:
- Jeff Healey
- 전화번호: 40312 905-527-0271
- 이메일: jeff.healey@phri.ca
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부수사관:
- William F McIntyre, MD PhD FRCPC
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Kingston, Ontario, 캐나다, K7L 2V7
- 아직 모집하지 않음
- Kingston General Hospital
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수석 연구원:
- Chris Simpson, MD
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부수사관:
- Amar Thakrar, MD
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London, Ontario, 캐나다, N6A 5A5
- 모병
- London Health Sciences Centre
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수석 연구원:
- Habib R Khan, MD
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연락하다:
- Sara El-Richani
- 전화번호: 36808 519-685-8500
- 이메일: lhrp.research@lhsc.on.ca
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Newmarket, Ontario, 캐나다, L3Y 2P9
- 아직 모집하지 않음
- Newmarket Electrophysiologist Research Group 'NERG'
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수석 연구원:
- Mouhannad Sadek, MD
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부수사관:
- Molly Thangaroopan, MD
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Ottawa, Ontario, 캐나다, K1Y 4W7
- 아직 모집하지 않음
- University of Ottawa Heart Institute
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수석 연구원:
- Simon Hansom, MD
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수석 연구원:
- Martin Green, MD
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부수사관:
- Lawrence Lau, MD
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Scarborough Village, Ontario, 캐나다, M1E 4B9
- 모병
- Heart Health Institute Research Inc
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수석 연구원:
- Derek Yung, MD
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수석 연구원:
- Bhavanesh Makanjee, MD
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부수사관:
- Natalie Ho, MD
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연락하다:
- Emily Magimaidoss
- 전화번호: 3015 416-281-9499
- 이메일: emagimaidoss@hearthealthinstitute.net
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Toronto, Ontario, 캐나다, M4N 3M5
- 아직 모집하지 않음
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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수석 연구원:
- Christopher Cheung, MD
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부수사관:
- Idan Roifman, MD
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5B 1W8
- 아직 모집하지 않음
- St. Michael's Hospital
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부수사관:
- Geraldine Ong, MD
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수석 연구원:
- Paul Angaran, MD
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H4A 3J1
- 아직 모집하지 않음
- McGill University Health Centre
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수석 연구원:
- Jacqueline Joza, MD
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부수사관:
- Michael Chetrit, MD
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Montreal, Quebec, 캐나다, H1T 1C8
- 모병
- Montreal Heart Institute
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수석 연구원:
- Julia Cadrin-Tourigny, MD PhD
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수석 연구원:
- Rafik Tadros, MD PhD
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부수사관:
- Marie Chaix, MD
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연락하다:
- Jeremie Cortial
- 전화번호: 2293 514-376-3330
- 이메일: jeremie.cortial@icm-mhi.org
-
Montreal, Quebec, 캐나다, H4J 1C5
- 아직 모집하지 않음
- Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
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수석 연구원:
- Leila Laroussi, MD
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수석 연구원:
- Alexios Hadjis, MD
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부수사관:
- Nadia Boule-Laghlazi, MD
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Québec, Quebec, 캐나다, G1V 4G5
- 모병
- University Institute of Cardiology and Pneumology of Quebec
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부수사관:
- Jonathan Beaudoin, MD
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수석 연구원:
- Christian Steinberg, MD
-
연락하다:
- Dr. Christian Steinberg
- 전화번호: 418-656-8711
- 이메일: christian.steinberg@criucpq.ulaval.ca
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
병원성 또는 병원성 가능성이 있는 데스모솜(PKP2, DSG2, DSC2, DSP 또는 JUP*) 희귀 변종 또는 TMEM43-p.S358L 변종
*JUP 보인자는 동형접합체 또는 복합 이형접합체여야 합니다.
- 기본 선별 검사 7일 홀터 모니터에서 24시간당 평균 ≥ 500 PVC
- 스크리닝 전 6개월 이상 동안 임상 ACM 진단 또는 유전적 보인자 상태 인식
제외 기준:
- NYHA 클래스 IV 심부전
- 관상동맥질환으로 인한 심실 흉터
- 스크리닝 전 3개월 이내에 Class I 또는 III 항부정맥제의 시작, 중단 또는 용량 변경
- 잠재적으로 해로운 만성 간 질환
- ALT 값 > 스크리닝 시 정상 참고 범위 상한의 2배
- 길버트 증후군으로 기록되지 않는 한, 총 빌리루빈 수치가 선별 검사 시 정상 기준 범위의 상한보다 높습니다. 길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 수치가 스크리닝 시 정상 기준 범위 상한의 2배를 초과합니다.
- 알코올 또는 불법 약물 사용 장애의 병력
- 클라리스로마이신, 텔리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 네파조돈, 이디나비르 및 리토나비르를 포함한 강력한 CYP3A4 억제제의 정기적 및 장기간 사용
- 스크리닝 시 혈청 크레아티닌 > 150 마이크로몰/L 또는 크레아티닌 청소율 ≤ 60 mL/min(Cockcroft-Gault 공식에 따름)
- 등록 당시 임신 중이거나 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임기 여성
- 가임기 여성과 성관계를 맺고 수술적으로 불임이 아닌 경우 허용되는 피임 방법을 사용하지 않는 남성
- 사전 동의를 제공하거나 후속 조치를 따르기를 꺼리는 환자
- 딸기에 대한 알레르기를 포함하여 타이드글루시브 또는 그 제형의 모든 구성요소에 대한 과민증
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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활성 비교기: 타이드글루십
Tideglusib 1g po 매일 무작위 배정 또는 일치하는 위약
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Tideglusib 매일 1g 포
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위약 비교기: 위약
매일 일치하는 위약 1g po로 무작위 배정
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매일 위약 1g 포 매칭
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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PVC 부담
기간: 기준선 및 6개월
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7일 Holter에서 24시간당 평균 PVC 수의 변화
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기준선 및 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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심실 긴장
기간: 기준선 및 6개월
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심장 초음파 검사에서 심실 긴장의 변화
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기준선 및 6개월
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이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 치료법
기간: 기준선 및 6개월
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ICD 치료 횟수(쇼크 또는 항빈맥 조율)
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기준선 및 6개월
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지속적인 심실성 빈맥(VT) 사건
기간: 기준선 및 6개월
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지속적인 VT 사건의 수(증상이 있거나 기간이 > 30초 및 > 100bpm으로 정의됨)
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기준선 및 6개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Jason D Roberts, MD MAS, McMaster University and Population Health Research Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, La Gerche A, Cadrin-Tourigny J, Roberts JD, Han HC. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2022 Apr;8(4):533-553. doi: 10.1016/j.jacep.2021.12.002.
- Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, Bedja D, Amat-Alarcon N, DeMazumder D, Jasti R, MacRae CA, Leber R, Kleber AG, Saffitz JE, Judge DP. Central role for GSK3beta in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016 Apr 21;1(5):e85923. doi: 10.1172/jci.insight.85923.
- Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA, Kline CF, Gollob MH, Krahn AD, Sturm AC, Musa H, El-Refaey M, Koenig S, Aneq MA, Hoorntje ET, Graw SL, Davies RW, Rafiq MA, Koopmann TT, Aafaqi S, Fatah M, Chiasson DA, Taylor MR, Simmons SL, Han M, van Opbergen CJ, Wold LE, Sinagra G, Mittal K, Tichnell C, Murray B, Codima A, Nazer B, Nguyen DT, Marcus FI, Sobriera N, Lodder EM, van den Berg MP, Spears DA, Robinson JF, Ursell PC, Green AK, Skanes AC, Tang AS, Gardner MJ, Hegele RA, van Veen TA, Wilde AA, Healey JS, Janssen PM, Mestroni L, van Tintelen JP, Calkins H, Judge DP, Hund TJ, Scheinman MM, Mohler PJ. Ankyrin-B dysfunction predisposes to arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3171-3184. doi: 10.1172/JCI125538. eCollection 2019 Jul 2.
- Padron-Barthe L, Villalba-Orero M, Gomez-Salinero JM, Dominguez F, Roman M, Larrasa-Alonso J, Ortiz-Sanchez P, Martinez F, Lopez-Olaneta M, Bonzon-Kulichenko E, Vazquez J, Marti-Gomez C, Santiago DJ, Prados B, Giovinazzo G, Gomez-Gaviro MV, Priori S, Garcia-Pavia P, Lara-Pezzi E. Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3beta. Circulation. 2019 Oct;140(14):1188-1204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366. Epub 2019 Sep 5.
- Asimaki A, Kapoor S, Plovie E, Karin Arndt A, Adams E, Liu Z, James CA, Judge DP, Calkins H, Churko J, Wu JC, MacRae CA, Kleber AG, Saffitz JE. Identification of a new modulator of the intercalated disc in a zebrafish model of arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2014 Jun 11;6(240):240ra74. doi: 10.1126/scitranslmed.3008008.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
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추가 정보
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기타 연구 ID 번호
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