- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT06174220
Таргетная терапия с ингибированием киназы-3 гликогенсинтазы при аритмогенной кардиомиопатии (TaRGET)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Аритмогенная кардиомиопатия (АКМ) — это наследственная форма структурного заболевания сердца, характеризующаяся фиброзом миокарда, которая повышает предрасположенность к злокачественным желудочковым аритмиям и внезапной сердечной смерти (ВСС). Подгруппа случаев преимущественно поражает правый желудочек и называется аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией (АРВЛ). Хотя в АКМ вовлекается все более разнообразный набор генов, его наиболее известными генетическими виновниками являются составляющие десмосомы, специализированной клеточной структуры внутри вставочного диска, которая обеспечивает межклеточную адгезию. Дополнительный генетический подтип ACM развивается вторично по отношению к варианту TMEM43-p.S358L и связан с агрессивным клиническим фенотипом, особенно среди мужчин.
Несмотря на значительный прогресс в раскрытии генетических основ ОКМ, понимание его патофизиологии остается скромным. Отсутствие понимания его действующих биологических путей затрудняет разработку индивидуальных методов лечения, что приводит к тому, что подходы к медикаментозной терапии в значительной степени заимствуются у тех, которые используются для лечения более распространенных форм кардиомиопатии. Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) рекомендуется для профилактики внезапной сердечной смерти у всех пациентов с ОСМ, у которых считается высокий риск злокачественных желудочковых аритмий, однако он не устраняет лежащую в его основе патофизиологию. Последующая профилактика болезненных разрядов ИКД при желудочковой тахикардии часто требует вмешательств, которые могут иметь умеренную эффективность и значительный риск побочных эффектов, включая антиаритмические препараты и инвазивные комбинированные процедуры эндо- и эпикардиальной катетерной абляции.
В 2014 году высокопроизводительный скрининг библиотеки биологически активных соединений на модели АКМ у рыбок данио выявил небольшую молекулу, классифицированную как ингибитор гликогенсинтазы киназы-3 (GSK3), которая успешно предотвратила и спасла фенотип, результаты, которые впоследствии были воспроизведены. в серии мышиных моделей ACM. GSK3 представляет собой фермент, который модулирует активность широкого спектра внутриклеточных сигнальных путей, включая канонический путь Wnt/β-катенин, подавление которого, как предполагается, играет важную роль в патогенезе АКМ.
Тидеглусиб представляет собой пероральный ингибитор GSK3β с установленным профилем безопасности для человека. Основываясь на многообещающих результатах, полученных в отношении тидеглусиба на моделях мышей с АКМ, мы теперь стремимся оценить его потенциальную эффективность в рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов с АКМ с положительным генотипом.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Канада, T2N 2T9
- Foothills Medical Centre
-
Главный следователь:
- Erkan Ilhan, MD
-
Младший исследователь:
- Patrick Champagne, MD
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Канада, V6Z 1Y6
- St. Paul's Hospital
-
Главный следователь:
- Thomas M Roston, MD PhD
-
Главный следователь:
- Zachary Laksman, MD MSc
-
Главный следователь:
- Andrew D Krahn, MD
-
Младший исследователь:
- Gnalini Sathananthan, MD
-
Victoria, British Columbia, Канада, V8Z 0B9
- Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc.
-
Контакт:
- Rona Herzog
- Электронная почта: rherzog@catrials.org
-
Главный следователь:
- Martin van Zyl, MD
-
Младший исследователь:
- Karan Shetty, MD
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Канада, R2H 2A6
- Saint Boniface Hospital
-
Главный следователь:
- Collette Seifer, MD
-
Главный следователь:
- Clarence Khoo, MD
-
Младший исследователь:
- Steven Promislow, MD
-
-
Newfoundland and Labrador
-
St John's, Newfoundland and Labrador, Канада, A1B 3V6
- Health Sciences Centre
-
Главный следователь:
- Stephen Duffett, MD
-
Главный следователь:
- Sean Connors, MD
-
Главный следователь:
- Kathy Hodgkinson, PhD
-
Младший исследователь:
- Ashar Pirzada, MD
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Канада, B3H 2Y9
- Queen Elizabeth Ii Health Sciences Centre
-
Главный следователь:
- Ciorsti MacIntyre, MD
-
Главный следователь:
- David Lee, MD
-
Младший исследователь:
- Daniel Belliveau, MD
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Канада, L8L 2X2
- Hamilton General Hospital
-
Главный следователь:
- Jason D Roberts, MD MAS
-
Главный следователь:
- Jeff S Healey, MD
-
Младший исследователь:
- Javier Ganame, MD
-
Kingston, Ontario, Канада, K7L 2V7
- Kingston General Hospital
-
Главный следователь:
- Chris Simpson, MD
-
Младший исследователь:
- Amar Thakrar, MD
-
London, Ontario, Канада, N6A 5A5
- London Health Sciences Centre
-
Главный следователь:
- Habib R Khan, MD
-
Newmarket, Ontario, Канада, L3Y 2P9
- Southlake Regional Health Centre
-
Главный следователь:
- Mouhannad Sadek, MD
-
Младший исследователь:
- Molly Thangaroopan, MD
-
Ottawa, Ontario, Канада, K1Y 4W7
- University of Ottawa Heart Institute
-
Главный следователь:
- Simon Hansom, MD
-
Главный следователь:
- Martin Green, MD
-
Младший исследователь:
- Lawrence Lau, MD
-
Scarborough, Ontario, Канада, M1E 4B9
- Scarborough Health Network
-
Главный следователь:
- Derek Yung, Md
-
Главный следователь:
- Bhavanesh Makanjee, MD
-
Младший исследователь:
- Natalie Ho, MD
-
Toronto, Ontario, Канада, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Главный следователь:
- Christopher Cheung, MD
-
Младший исследователь:
- Idan Roifman, MD
-
Toronto, Ontario, Канада, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
Младший исследователь:
- Geraldine Ong, MD
-
Главный следователь:
- Paul Angaran, MD
-
Toronto, Ontario, Канада, M5G 2C4
- Toronto General Hospital
-
Главный следователь:
- Michael H Gollob, MD
-
Главный следователь:
- Danna Spears, MD
-
Младший исследователь:
- Anna Woo, MD
-
-
Quebec
-
Montréal, Quebec, Канада, H4J 1C5
- Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal
-
Главный следователь:
- Leila Laroussi, MD
-
Главный следователь:
- Alexios Hadjis, MD
-
Младший исследователь:
- Nadia Boule-Laghlazi, MD
-
Montréal, Quebec, Канада, H1T 1C8
- Montreal Heart Institute
-
Главный следователь:
- Julia Cadrin-Tourigny, MD PhD
-
Главный следователь:
- Rafik Tadros, MD PhD
-
Младший исследователь:
- Marie Chaix, MD
-
Montréal, Quebec, Канада, H4A 3J1
- Mcgill University Health Centre
-
Главный следователь:
- Jacqueline Joza, MD
-
Младший исследователь:
- Michael Chetrit, MD
-
Québec City, Quebec, Канада, G1V 4G5
- University Institute of Cardiology and Pneumology of Quebec
-
Младший исследователь:
- Jonathan Beaudoin, MD
-
Главный следователь:
- Christian Steinberg, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Патогенный или вероятно патогенный десмосомный (PKP2, DSG2, DSC2, DSP или JUP*) редкий вариант ИЛИ вариант TMEM43-p.S358L.
*Носители JUP должны быть гомозиготными или компаунд-гетерозиготными.
- Среднее значение ≥ 500 ЖЭ за 24 часа при исходном скрининговом 7-дневном холтеровском мониторе.
- Клинический диагноз АКМ или признание статуса генетического носителя за ≥ 6 месяцев до скрининга
Критерий исключения:
- Сердечная недостаточность IV класса по NYHA.
- Рубец желудочка вследствие ишемической болезни сердца
- Начало, прекращение или изменение дозы антиаритмических препаратов I или III класса за 3 месяца до скрининга.
- Любое потенциально опасное хроническое заболевание печени.
- Значение ALT> в 2 раза превышает верхний предел нормального референтного диапазона при скрининге
- Уровень общего билирубина превышает верхний предел нормального референтного диапазона при скрининге, если не подтвержден синдром Жильбера. У лиц с синдромом Жильбера значение общего билирубина более чем в 2 раза превышает верхний предел нормального референтного диапазона при скрининге.
- Расстройства, связанные с употреблением алкоголя или запрещенных веществ в анамнезе
- Регулярное и длительное применение сильных ингибиторов CYP3A4, включая кларитромицин, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, нефазодон, идинавир и ритонавир.
- Креатинин сыворотки > 150 микромоль/л или клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) при скрининге
- Беременные на момент включения в исследование и женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные формы контрацепции.
- Мужчины, вступившие в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, не использующие приемлемый метод контрацепции, если они не стерильны хирургически
- Пациенты не желают давать информированное согласие или соблюдать последующее наблюдение.
- Повышенная чувствительность к тидеглузибу или любым компонентам его состава, включая аллергию на клубнику.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Активный компаратор: Тидеглузиб
Рандомизация в группу тидеглусиба в дозе 1 г перорально в день или соответствующего плацебо.
|
Тидеглусиб 1 г перорально в день
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Рандомизация для сопоставления плацебо по 1 г перорально в день
|
Соответствующее плацебо 1 г перорально в день
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
ПВХ нагрузка
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
Изменение среднего количества ЖЭ в течение 24 часов при 7-дневном холтеровском исследовании
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Напряжение желудочков
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
Изменение нагрузки желудочков на эхокардиографии
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД)
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
Количество ИКД-терапии (шоковая стимуляция или антитахикардическая стимуляция)
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
Устойчивые желудочковые тахикардии (ЖТ)
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
Количество устойчивых событий ЖТ (определяемых как симптоматические или продолжительностью > 30 секунд и > 100 ударов в минуту)
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Jason D Roberts, MD MAS, McMaster University and Population Health Research Institute
- Учебный стул: Stuart J Connolly, MD, McMaster University and Population Health Research Institute
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, La Gerche A, Cadrin-Tourigny J, Roberts JD, Han HC. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2022 Apr;8(4):533-553. doi: 10.1016/j.jacep.2021.12.002.
- Asimaki A, Kapoor S, Plovie E, Karin Arndt A, Adams E, Liu Z, James CA, Judge DP, Calkins H, Churko J, Wu JC, MacRae CA, Kleber AG, Saffitz JE. Identification of a new modulator of the intercalated disc in a zebrafish model of arrhythmogenic cardiomyopathy. Sci Transl Med. 2014 Jun 11;6(240):240ra74. doi: 10.1126/scitranslmed.3008008. Erratum In: Sci Transl Med. 2014 Nov 5;6(261):261er6.
- Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, Bedja D, Amat-Alarcon N, DeMazumder D, Jasti R, MacRae CA, Leber R, Kleber AG, Saffitz JE, Judge DP. Central role for GSK3beta in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016 Apr 21;1(5):e85923. doi: 10.1172/jci.insight.85923.
- Roberts JD, Murphy NP, Hamilton RM, Lubbers ER, James CA, Kline CF, Gollob MH, Krahn AD, Sturm AC, Musa H, El-Refaey M, Koenig S, Aneq MA, Hoorntje ET, Graw SL, Davies RW, Rafiq MA, Koopmann TT, Aafaqi S, Fatah M, Chiasson DA, Taylor MR, Simmons SL, Han M, van Opbergen CJ, Wold LE, Sinagra G, Mittal K, Tichnell C, Murray B, Codima A, Nazer B, Nguyen DT, Marcus FI, Sobriera N, Lodder EM, van den Berg MP, Spears DA, Robinson JF, Ursell PC, Green AK, Skanes AC, Tang AS, Gardner MJ, Hegele RA, van Veen TA, Wilde AA, Healey JS, Janssen PM, Mestroni L, van Tintelen JP, Calkins H, Judge DP, Hund TJ, Scheinman MM, Mohler PJ. Ankyrin-B dysfunction predisposes to arrhythmogenic cardiomyopathy and is amenable to therapy. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3171-3184. doi: 10.1172/JCI125538. eCollection 2019 Jul 2.
- Padron-Barthe L, Villalba-Orero M, Gomez-Salinero JM, Dominguez F, Roman M, Larrasa-Alonso J, Ortiz-Sanchez P, Martinez F, Lopez-Olaneta M, Bonzon-Kulichenko E, Vazquez J, Marti-Gomez C, Santiago DJ, Prados B, Giovinazzo G, Gomez-Gaviro MV, Priori S, Garcia-Pavia P, Lara-Pezzi E. Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3beta. Circulation. 2019 Oct;140(14):1188-1204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366. Epub 2019 Sep 5.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PHRI.TaRGET
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .