前糖尿病発症リスクをリアルタイムに予測するためのPI-MLアルゴリズムの開発 (PRAESIIDIUM)

がん、心血管疾患、糖尿病などの非感染性疾患（NCD）は、世界全体の疾患負担の 74% を占めており、予防可能な早期死亡の主な原因となっています。 (1,2)。

糖尿病は、血糖値の上昇を特徴とする慢性NCDです。 2021 年のヨーロッパにおける糖尿病の有病率は成人 11 人に 1 人 (6,100 万人) であり、この数字は 2045 年までに 6,900 万人に増加すると予測されています。 (3) 糖尿病の世界的な管理と治療には、2021 年に 9,880 億ドルの費用がかかりました。 こうした支出にもかかわらず、糖尿病は依然として死因の第 3 位であり、670 万人が死亡しており、そのうち 110 万人がヨーロッパだけで発生しています。 さまざまなタイプの中で、2 型糖尿病 (T2D) は糖尿病症例全体の 90% を占め、主に成人期に発症します。 (3,4) T2D の危険因子には、遺伝的素因、家族歴、メタボリックシンドローム、肥満、運動不足、年齢、民族などが含まれます。 世界中で 5 億 4,100 万人の成人が、T2D の重大な危険因子である耐糖能異常 (IGT) を患っています。 (5,6) IGT および空腹時血糖障害 (IFG) は、「健康から T2D への移行」の中間状態を表し、前糖尿病の症状です。 (7,8) 特に、前糖尿病は回復可能な初期段階の状態を表します。 研究によると、ライフスタイルの修正により、T2D の進行を 3 年以内に約 58% 軽減できることが示されています。 健康的な食生活と同様に、週に少なくとも 2 ～ 5 日、30 ～ 54 分の身体活動を行うことが推奨されます。 (9) 臨床的に利用可能なパラメータに基づいた非侵襲性糖尿病リスク予測モデルを開発する努力がなされてきた。 (10) T2D の発症には、分子、組織、器官レベルから始まる複雑でマルチスケールのメカニズムが関与しており、生理学的プロセスの機能不全につながります。 慢性炎症バイオマーカーは、T2D の発症において重要な役割を果たします。 この複数レベルのアプローチを認識することは、個別化された疾患診断への一歩となります。 しかし、ケーススタディと方法論の両方の観点から、「健康者から前糖尿病への移行」をモデル化することに関しては課題が残っています。 (5,13,​​14) このプロジェクトの目的は、前糖尿病リスクのリアルタイム予測を目的としたプロトタイプ ツールの開発です。 このツールには、代謝、膵臓ホルモン産生、マイクロバイオーム代謝物、炎症プロセス、免疫系反応をシミュレートする一連の患者固有の数学モデルが組み込まれます。 これらのモデルは当初、FP7 MISSION-T2D プロジェクト中に開発され、統合されたマルチレベルの患者固有のモデルの実装にさらに発展し、体内の代謝プロセスと炎症プロセスのシミュレーションと予測のための遺伝的データ、代謝データ、栄養データを組み込んでいます。 T2Dの発症と進行。 (14-18) 予測アルゴリズムは、既存および新規の臨床試験の両方からの包括的なデータセットとウェアラブル センサーを介した継続的なデータ入力を組み合わせた「物理情報に基づく機械学習」(PIML) アプローチを利用します。 (19) 最終的なアルゴリズムは、医療専門家と患者の両方が複数のソースからデータを入力できる Web ベースのプラットフォームでホストされます。

この申請書に記載されている専用の前向き観察研究は、糖尿病前症のリアルタイムリスク予測のために開発された機械学習 PIML アルゴリズムを検証するためのデータ収集を目的として、代謝危険因子である過体重および肥満度 I を持つ成人参加者を募集してラトビアで実施されます。

データ収集には 3 つの主な目的があります: I. インシリコ MT2D モデルの入力データ:

シミュレーションの入力には、次の離散開始パラメータが含まれます。性別 (M/F)。重さ;身長;身体活動のセッション数 (0、1、2、3);身体活動の継続時間 (30、60、90 分)。 % VO2max で表した強度 (40、60); 1日3食。各食事には、炭水化物（低、中、高）、タンパク質（低、中、高）、脂肪（低、中、高）が指定されています。

II. MT2D 出力の検証: モデルからのシミュレーションの出力数値には次のものがあります。

1) 炎症マーカー (8 時間ごとに記録): B 細胞 (B-1、B-2)、PBL、TH (Th1、Th2、Th17、Treg)、CTL、Treg、NK、MA、DC、EP、ADIP (数、体積)、IgM、IgG (IgG1、IgG2)、IC、IL-2、IL-12、IFN-g、IL-4、TNF-a、TGF-b、IL-10、IL-6、IL- 18、IL-23、IFN-b、IL-1b、LPS、レプチン。

a) 代謝結果（毎分記録）：動脈血濃度（glu、pyr、lac、ala、gly、FFA、tgl、O2、CO2）。臓器 (22 の代謝産物);ホルモン（インスリン、グルカゴン、エピネフリン）、空腹時血糖。出現率（グルコース、アラニン、トリグリセリド）、毎日の総エネルギーバランス、 %VO2max;人体測定値: BW、BMI、脂肪量、除脂肪量。

Ⅲ．物理情報に基づく機械学習 (PIML) アルゴリズムのトレーニング/検証用データ: 人口統計データ。健康関連データ。ライフスタイルデータ (例: 食事消費データや身体活動データ);ウェアラブルセンサーによる継続的摂取（継続的グルコースモニタリング（CGM および身体活動のトラッカー、例: Fitbit Charge 5、EDIBit）） スマートウォッチやフィットネス/アクティビティ トラッカー (Fitbit、Fibion​​、Apple Watch など) などのこれらのデバイスには、身体活動、心拍数、睡眠パターン、さらには血糖値のモニタリングなど、さまざまな健康指標を追跡できるセンサーが装備されています。 （非侵襲性の継続的グルコースモニタリングはまだ開発中です）。 (20,21) このデータは、人の健康状態のパターンや傾向を特定するために使用でき、糖尿病/前糖尿病の早期発見に役立ちます。 (22) 機械学習 (ML) モデルは、さまざまなリスク要因を分析し、結果を予測することで早期発見を強化する可能性を示しています。 ただし、これらのモデルを医療システムや臨床実践に統合する前に、厳密に評価する必要があります。 このような評価のための最も堅牢な方法の 1 つは、縦断コホートを使用した外部検証によるものです。 (23-26) 臨床研究中、参加者は、参加者に自動音声通話をかけてデータを収集し、ユーザーサポートとフォローアップを提供するために使用できるデジタルアシスタントによってサポートされる場合があります。 デジタル アシスタントは、事前定義されたダイアログ (治験スタッフによって設計) を使用し、参加者からの音声応答は治験データベースにテキスト/データとして記録されます。 デジタル アシスタントの機能は、アンケート、ウェアラブル、メッセージング、通常の電話など、他のデータ取得方法を補完するものとみなされます。

参加者の一部は研究専用の e-SIM (別の携帯電話の使用を避けるため) を受け取り、その番号でデジタル アシスタントから参加者に電話をかけることができます。 参加者にはデジタル アシスタントが使用する加入者番号が通知されるため、参加者はその着信を認識し、個人の選択に基づいて着信を受けるか拒否するかを自由に決定できます。 参加者はいつでもこの自動サービスを停止できます。

臨床研究中、参加者はデジタルアシスタントによってサポートされ、臨床研究をより適切に遵守できるように支援される場合があります。

参加者の一部は研究専用の e-SIM (別の携帯電話の使用を避けるため) を受け取り、その番号でデジタル アシスタントから参加者に電話をかけることができます。 参加者にはデジタル アシスタントが使用する加入者番号が通知されるため、参加者はその着信を認識し、個人の選択に基づいて着信を受けるか拒否するかを自由に決定できます。 参加者はいつでもこの自動サービスを停止できます。

スケジュールと発端者: 研究は 15 か月間実施されます。 この期間中、75 名が 4 か月間追跡されます。 募集は研究期間と並行して2024年1月から2025年3月まで行われる。

被験者の識別: 参加者インフォームドコンセントフォームに署名した各参加者に対して、研究者は一意の 2 文字と 3 桁の参加者識別番号を割り当てる必要があります。

すべての文書、フォーム、およびデータ (尿、血液、便サンプルなどの生体材料を含む) ファイルには、この参加者 ID がタグ付けされます。 各参加者は、資格があるかどうかにかかわらず、スクリーニングおよび登録ログに記録されます。

データ管理: 参加者のデータは eCRF に入力されます。 eCRF は、プロジェクト コンソーシアム パートナーである Spindox Labs と CheckHealth によって提供されます。 eCRF はラトビア大学のスタッフによって維持されます。 すべての研究データは eCRF に収集され、モニターによって監視されます。 すべてのプロセスは標準作業手順 (SOP) に従って処理されます。

ウェアラブル センサーとリモート支援アンケートから収集されたデータは、プロジェクトの全期間を通じて、LinkWatch クラウドベースのストレージによって管理されます。 これには、GDPR および CHK セキュリティ ポリシーに従った定期的なバックアップ手順とセキュリティ規定が含まれます。 セキュリティ ポリシーは、スウェーデン緊急事態庁 (Reg. 2016/679/UE)、ISO/IEEE 27000 に準拠。

通知フォームを除き、紙のアンケートは使用されません。 同意書はラトビア大学のアーカイブに保管されます。

主要栄養素の食物摂取量は、3 日間の食事日記を通じて取得されます。 それはさまざまな方法で提供されます - 仕上げフィネリデータベースで主要栄養素データベースを初期化すること、包装された食品のオープン食品ファクトを使用すること。 一方、参加者には情報を2倍にし、3日間の食事日記を手動で書くよう求められます。

訪問 1 と訪問 3 の食事頻度アンケートと各訪問で、24 時間の思い出が得られます。 身体活動は、市販の FitBit Charge 5 トラッカーを使用して追跡されます。

訪問 1 と訪問 2 の間では、具体的な推奨事項は提供されません。 このフェーズは、参加者の現在のライフスタイル要因を正確に評価するためのデータ収集期間として機能します。 収集されたデータの多様性を高めるため、訪問 2 では身体活動と健康的な食事に関する推奨事項が参加者に提供されます。これらの処方箋は関連する WHO ガイドラインに準拠し、配布資料にまとめられます。

T2DM患者では、定期的な運動によりインスリン感受性と分泌が増加し、耐糖能が改善されます。 1回の運動でインスリン感受性が高まる一方、T2DM患者の膵臓機能を改善するには長期間の運動が必要であることが注目されています。 マイオカインは、運動に対する代謝適応に関与するクロストーク臓器メディエーターとして提案されている、骨格筋、脂肪組織、肝臓、腸などから分泌される因子です。 IL-6、IL-2、IL-10、レプチンは、PIML 検証の目的で評価されます。

3 つのコホート訪問 (訪問 1、訪問 2、および訪問 3) での登録患者からの血液サンプルが収集され、血漿サンプルを取得するために最初に処理され、募集サイトによって一時的に (-80°C で) 保管されます (以下の血液サンプルの処理を参照)出荷前に）。

血漿サンプルは、トリエステ（イタリア）のバソヴィッツァにあるプロジェクトパートナーのイタリア肝臓財団（FIF）に発送されます。 FIF では、血漿サンプルは温度 (-80°C) でアクセス制御された冷凍庫で 10 年間保管されます。

FIF では、バッチ化されたサンプルが解凍され、血漿中のインターロイキン (IL-2、IL-6、IL-10、およびレプチン) 存在量を測定するためにさらに処理されます。

血液は、研究施設での臨床血液検査の決定のために採取され、ラトビア大学でさらなるバイオマーカー分析と保存のためにFIFにサンプルが移送されます。

参加者は自宅で糞便サンプルを採取します（1回目と2回目の訪問でそれぞれ合計2つのサンプル）。 糞便サンプル収集の主な目的は、長期持続する PRAESIIDIUM バイオバンクを作成することです。 その後、糞便サンプルがマイクロバイオーム分析のために処理される可能性があります。 地元の病院に到着後、サンプルは処理するまで -80°C で凍結する必要があります。 さらなる処理 - 追加資金が利用可能になった場合 (Fondazione Italiana Fegato ONLUS、イタリア)。