Entwicklung eines PI-ML-Algorithmus zur Vorhersage des Echtzeitrisikos für die Entwicklung von Prädiabetes (PRAESIIDIUM)

Nichtübertragbare Krankheiten (NCDs) wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes machen weltweit 74 % der Krankheitslast aus und sind die Hauptursache für vermeidbare vorzeitige Todesfälle. (1,2).

Diabetes ist eine chronische nichtübertragbare Krankheit, die durch erhöhte Glukosespiegel im Blut gekennzeichnet ist. Im Jahr 2021 betrug die Prävalenz von Diabetes in Europa 1 von 11 Erwachsenen (61 Millionen), eine Zahl, die bis 2045 voraussichtlich auf 69 Millionen ansteigen wird. (3) Die weltweite Behandlung und Behandlung von Diabetes kostete im Jahr 2021 988 Milliarden Dollar. Trotz dieser Ausgaben bleibt Diabetes mit 6,7 Millionen Todesfällen die dritthäufigste Todesursache, davon allein 1,1 Millionen in Europa. Unter den verschiedenen Typen macht Typ-2-Diabetes (T2D) 90 % aller Diabetesfälle aus und tritt hauptsächlich im Erwachsenenalter auf. (3,4) Zu den Risikofaktoren für T2D gehören genetische Veranlagung, Familienanamnese, metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit, körperliche Inaktivität, Alter und ethnische Zugehörigkeit. Weltweit gibt es 541 Millionen Erwachsene mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT), einem erheblichen Risikofaktor für Typ-2-Diabetes. (5,6) IGT und beeinträchtigter Nüchternglukosespiegel (IFG) stellen Zwischenzustände innerhalb des „Gesund-zu-T2D-Übergangs“ dar und sind Symptome von Prädiabetes. (7,8) Insbesondere handelt es sich bei Prädiabetes um eine Erkrankung im Frühstadium, die rückgängig gemacht werden kann. Studien zeigen, dass die T2D-Progression durch Lebensstiländerungen innerhalb von drei Jahren um etwa 58 % reduziert werden kann. Empfohlen werden körperliche Aktivität von 30–54 Minuten an mindestens 2–5 Tagen pro Woche sowie eine gesunde Ernährung. (9) Es wurden Anstrengungen unternommen, nicht-invasive Modelle zur Vorhersage des Diabetesrisikos auf der Grundlage klinisch verfügbarer Parameter zu entwickeln. (10) Der Ausbruch von T2D beinhaltet komplexe, vielschichtige Mechanismen, die auf molekularer, Gewebe- und Organebene beginnen und zu Funktionsstörungen physiologischer Prozesse führen. Chronische Entzündungsbiomarker spielen eine bedeutende Rolle bei der T2D-Pathogenese. Die Anerkennung dieses mehrstufigen Ansatzes ist ein Schritt in Richtung einer personalisierten Krankheitsdiagnose. Es bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen im Zusammenhang mit der Modellierung des „Übergangs von gesund zu Prädiabetes“ sowohl aus Fallstudien- als auch aus methodischer Sicht. (5,13,14) Das Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung eines Prototyp-Tools, das auf die Echtzeitvorhersage des prädiabetischen Risikos abzielt. Dieses Tool wird eine Reihe patientenspezifischer mathematischer Modelle umfassen, die den Stoffwechsel, die Hormonproduktion der Bauchspeicheldrüse, Mikrobiom-Metaboliten, Entzündungsprozesse und die Reaktion des Immunsystems simulieren. Diese Modelle wurden zunächst im Rahmen des FP7-Projekts MISSION-T2D entwickelt und zur Implementierung eines integrierten, mehrstufigen und patientenspezifischen Modells weiterentwickelt, das genetische, metabolische und Ernährungsdaten für die Simulation und Vorhersage von Stoffwechsel- und Entzündungsprozessen im Körper einbezieht Beginn und Fortschreiten von T2D. (14-18) Der Vorhersagealgorithmus wird einen Ansatz des „physikalisch informierten maschinellen Lernens“ (PIML) nutzen, der einen umfassenden Datensatz aus bestehenden und neuen klinischen Studien mit der kontinuierlichen Dateneingabe über tragbare Sensoren kombiniert. (19) Der endgültige Algorithmus wird auf einer webbasierten Plattform gehostet, auf der sowohl medizinische Fachkräfte als auch Patienten Daten aus mehreren Quellen eingeben können.

In Lettland wird eine spezielle prospektive Beobachtungsstudie durchgeführt, die in diesem Antrag beschrieben wird und erwachsene Teilnehmer mit metabolischen Risikofaktoren – Übergewicht und Adipositas Grad I – rekrutiert, um Daten zu sammeln und den entwickelten PIML-Algorithmus für maschinelles Lernen für die Echtzeit-Risikovorhersage vor Diabetes zu validieren.

Die Datenerfassung dient drei Hauptzwecken: I. Eingabedaten für das In-silico-MT2D-Modell:

Die Eingabe der Simulationen umfasst die folgenden diskreten Startparameter: Geschlecht (M/F); Gewicht; Höhe; Anzahl der Sitzungen körperlicher Aktivität (0, 1, 2, 3); Dauer der körperlichen Aktivität (30, 60, 90 Minuten); Intensität in % VO2max (40, 60); 3 Mahlzeiten pro Tag; In jeder Mahlzeit sind die Kohlenhydrate (niedrig, mittel, hoch), Proteine ​​(niedrig, mittel, hoch) und Fette (niedrig, mittel, hoch) angegeben.

II. Validierung der MT2D-Ausgaben: Die numerischen Ausgabewerte der Simulationen aus dem Modell umfassen:

1) Entzündungsmarker (alle 8 Stunden aufgezeichnet): B-Zellen (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( Anzahl, Volumen), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, Leptin;

a) Stoffwechselergebnisse (minütlich aufgezeichnet): arterielle Konzentrationen (Glu, Pyr, Lac, Ala, Gly, FFA, Tgl, O2, CO2); Organe (22 Metaboliten); Hormone (Insulin, Glucagon, Adrenalin); Nüchternglukose; Erscheinungsrate (Glukose, Alanin, Triglyceride); tägliche Gesamtenergiebilanz; %VO2max; Anthropometrische Maße: Körpergewicht, BMI, Fettmasse, fettfreie Masse.

III. Daten für das Training/Validierung des Algorithmus des physikinformierten maschinellen Lernens (PIML): demografische Daten; gesundheitsbezogene Daten; Lebensstildaten (z. B. Daten zum Lebensmittelkonsum und Daten zur körperlichen Aktivität); Kontinuierliche Einnahme über tragbare Sensoren (kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM und Tracker für körperliche Aktivität, z. B. Fitbit Charge 5, EDIBit).) Diese Geräte wie Smartwatches und Fitness-/Aktivitäts-Tracker (z. B. Fitbit, Fibion, Apple Watch) sind mit Sensoren ausgestattet, die eine Vielzahl von Gesundheitsmetriken verfolgen können, darunter körperliche Aktivität, Herzfrequenz, Schlafmuster und zunehmend auch zur Glukoseüberwachung (Nicht-invasive kontinuierliche Glukoseüberwachung befindet sich noch in der Entwicklung). (20,21) Diese Daten können verwendet werden, um Muster und Trends im Gesundheitszustand einer Person zu identifizieren, was bei der Früherkennung von Diabetes/Prädiabetes helfen kann. (22) Modelle des maschinellen Lernens (ML) zeigen Potenzial zur Verbesserung der Früherkennung durch die Analyse verschiedener Risikofaktoren und die Vorhersage von Ergebnissen. Bevor diese Modelle jedoch in Gesundheitssysteme und klinische Praktiken integriert werden, müssen sie gründlich evaluiert werden. Eine der robustesten Methoden für eine solche Bewertung ist die externe Validierung mithilfe von Längsschnittkohorten. (23-26) Während der klinischen Studie werden die Teilnehmer möglicherweise von einem digitalen Assistenten unterstützt, mit dem automatische Sprachanrufe an die Teilnehmer gesendet werden können, um Daten zu sammeln und Benutzerunterstützung und Nachverfolgung bereitzustellen. Der digitale Assistent verwendet vordefinierte Dialoge (vom Studienpersonal entworfen) und die Sprachantworten der Teilnehmer werden als Text/Daten in der Studiendatenbank aufgezeichnet. Die Funktion des digitalen Assistenten wird als Ergänzung zu anderen Methoden zur Datenerfassung wie Fragebögen, Wearables, Messaging, regelmäßigen Telefonaten angesehen.

Ein Teil der Teilnehmer erhält eine studienspezifische E-SIM (um die Verwendung eines anderen Mobiltelefons zu vermeiden), unter der der Teilnehmer vom digitalen Assistenten angerufen werden kann. Den Teilnehmern wird die vom digitalen Assistenten verwendete Rufnummer mitgeteilt, so dass sie die eingehenden Anrufe erkennen und frei entscheiden können, ob sie diese nach eigenem Ermessen annehmen oder ablehnen. Teilnehmer können diesen automatisierten Dienst jederzeit beenden.

Während der klinischen Studie können die Teilnehmer von einem digitalen Assistenten unterstützt werden, um den Teilnehmern dabei zu helfen, die klinische Studie besser einzuhalten.

Ein Teil der Teilnehmer erhält eine studienspezifische E-SIM (um die Verwendung eines anderen Mobiltelefons zu vermeiden), unter der der Teilnehmer vom digitalen Assistenten angerufen werden kann. Den Teilnehmern wird die vom digitalen Assistenten verwendete Rufnummer mitgeteilt, so dass sie die eingehenden Anrufe erkennen und frei entscheiden können, ob sie diese nach eigenem Ermessen annehmen oder ablehnen. Teilnehmer können diesen automatisierten Dienst jederzeit beenden.

Zeitplan und Probanden: Die Studie wird 15 Monate dauern. Während dieses Zeitraums werden 75 Personen 4 Monate lang beobachtet. Die Rekrutierung erfolgt von Januar 2024 bis März 2025 parallel zum Studienzeitraum.

Identifizierung des Probanden: Für jeden Teilnehmer, der die Einwilligungserklärung des Teilnehmers unterschrieben hat, muss der Prüfer eine eindeutige Teilnehmeridentifikationsnummer aus zwei Buchstaben und drei Ziffern zuweisen.

Alle Dokumente, Formulare und Datendateien (einschließlich Biomaterialien – Urin-, Blut- und Stuhlproben) werden mit dieser Teilnehmer-ID gekennzeichnet. Jeder teilnahmeberechtigte und nicht teilnahmeberechtigte Teilnehmer wird im Screening- und Anmeldeprotokoll dokumentiert.

Datenverwaltung: Die Daten der Teilnehmer werden in ein eCRFs eingegeben. Ein eCRF wird von den Projektkonsortiumspartnern Spindox Labs und CheckHealth bereitgestellt. Das eCRF wird von Mitarbeitern der Universität Lettland gepflegt. Alle Studiendaten werden im eCRF erfasst und vom Monitor überwacht. Alle Prozesse werden gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) abgewickelt.

Die von tragbaren Sensoren und ferngestützten Fragebögen gesammelten Daten werden während der gesamten Projektdauer vom cloudbasierten LinkWatch-Speicher verwaltet. Dazu gehören regelmäßige Backup-Verfahren und Sicherheitsbestimmungen gemäß der DSGVO und der CHK-Sicherheitsrichtlinie. Die Sicherheitsrichtlinie basiert auf dem von der schwedischen Notfallbehörde empfohlenen Rahmen (Reg. 2016/679/UE), nach ISO/IEEE 27000.

Es werden keine Papierformulare der Fragebögen verwendet, außer dem informierten Formular. Das Einwilligungsformular wird im Archiv der Universität Lettland gespeichert.

Die Aufnahme von Makronährstoffen wird durch ein dreitägiges Ernährungstagebuch ermittelt. Dies wird auf unterschiedliche Weise bereitgestellt: Initialisierung der Makronährstoffdatenbank mit der Finelli-Datenbank und Verwendung von Open Food Facts für verpackte Lebensmittel. In der Zwischenzeit werden die Teilnehmer gebeten, ihre Informationen zu verdoppeln und drei Tage lang manuell ein Ernährungstagebuch zu schreiben.

Bei Besuch 1 und Besuch 3 wird ein Fragebogen zur Nahrungsmittelhäufigkeit und bei jedem Besuch ein 24-Stunden-Rückruf durchgeführt. Die körperliche Aktivität wird mit einem handelsüblichen FitBit Charge 5-Tracker verfolgt.

Zwischen Besuch 1 und Besuch 2 werden keine spezifischen Empfehlungen gegeben. Diese Phase dient als Datenerfassungszeitraum, um die aktuellen Lebensstilfaktoren der Teilnehmer genau zu bewerten. Um eine größere Vielfalt der gesammelten Daten bereitzustellen, werden den Teilnehmern bei Besuch 2 Empfehlungen für körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung gegeben. Diese Rezepte richten sich nach den relevanten WHO-Richtlinien und werden in Handout-Materialien zusammengefasst.

Bei Patienten mit T2DM erhöht regelmäßige Bewegung die Insulinsensitivität und -sekretion und verbessert so die Glukosetoleranz. Es wird darauf hingewiesen, dass eine einzige Trainingseinheit die Insulinsensitivität verbessern kann, während bei T2DM-Patienten eine langfristige körperliche Betätigung erforderlich ist, um die Pankreasfunktion zu verbessern. Myokine sind sekretierte Faktoren aus Skelettmuskeln, Fettgewebe, Leber, Darm usw., die als Cross-Talk-Organmediatoren vorgeschlagen werden, die an metabolischen Anpassungen an körperliche Betätigung beteiligt sind. IL-6, IL-2, IL-10 und Leptin werden zu PIML-Validierungszwecken bewertet.

Bei den drei Kohortenbesuchen (Besuch 1, Besuch 2 und Besuch 3) werden Blutproben von eingeschriebenen Patienten gesammelt und zunächst zur Gewinnung von Plasmaproben verarbeitet und vom Rekrutierungsstandort vorübergehend (bei -80 °C) gelagert (siehe unten Verarbeitung der Blutproben). vor der Lieferung).

Plasmaproben werden an den Projektpartner Italian Liver Foundation (FIF) in Basovizza, Triest (Italien) versandt. Am FIF werden Plasmaproben 10 Jahre lang bei einer Temperatur (-80 °C) und zugangskontrolliertem Gefrierschrank gelagert.

Am FIF werden gestapelte Proben aufgetaut und weiterverarbeitet, um die Plasmahäufigkeit von Interleukinen (IL-2, IL-6, IL-10 und Leptin) zu bestimmen.

Zur Bestimmung klinischer Bluttests am Studienort und zur Probenübertragung an FIF zur weiteren Biomarkeranalyse und -konservierung an der Universität Lettland wird Blut entnommen.

Die Teilnehmer sammeln ihre Stuhlproben zu Hause (zusammen zwei Proben – beim ersten bzw. zweiten Besuch). Das Hauptziel der Sammlung von Stuhlproben ist die Schaffung einer langlebigen PRAESIIDIUM-Biobank. Zu einem späteren Zeitpunkt könnten Stuhlproben für die Mikrobiomanalyse verarbeitet werden. Nach der Ankunft im örtlichen Krankenhaus sollte die Probe bis zur Verarbeitung bei -80 °C eingefroren werden. Weitere Bearbeitung – bei Verfügbarkeit zusätzlicher Mittel (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italien).