Ontwikkeling van PI-ML-algoritme voor voorspelling van het realtime risico op het ontwikkelen van pre-diabetes (PRAESIIDIUM)

Niet-overdraagbare ziekten (NCD's) zoals kanker, hart- en vaatziekten en diabetes vertegenwoordigen wereldwijd 74% van de ziektelast en zijn de belangrijkste oorzaken van vermijdbare voortijdige sterfgevallen. (1,2).

Diabetes is een chronische NCD die wordt gekenmerkt door verhoogde glucosewaarden in het bloed. In 2021 bedroeg de prevalentie van diabetes in Europa 1 op de 11 volwassenen (61 miljoen), een cijfer dat naar verwachting zal stijgen tot 69 miljoen in 2045. (3) De mondiale beheersing en behandeling van diabetes kostte in 2021 988 miljard dollar. Ondanks deze uitgaven blijft diabetes de derde belangrijkste doodsoorzaak, goed voor 6,7 miljoen sterfgevallen, waarvan 1,1 miljoen alleen al in Europa. Van de verschillende typen omvat type 2-diabetes (T2D) 90% van de totale diabetesgevallen, die zich voornamelijk op volwassen leeftijd manifesteren. (3,4) Risicofactoren voor T2D zijn onder meer genetische aanleg, familiegeschiedenis, metabool syndroom, obesitas, lichamelijke inactiviteit, leeftijd en etniciteit. Er zijn wereldwijd 541 miljoen volwassenen met verminderde glucosetolerantie (IGT), een belangrijke risicofactor voor T2D. (5,6) IGT en verminderde nuchtere glucose (IFG) vertegenwoordigen tussenliggende aandoeningen binnen de ‘gezonde-naar-T2D-overgang’ en zijn symptomen van prediabetes. (7,8) Prediabetes vertegenwoordigt met name een aandoening in een vroeg stadium die kan worden teruggedraaid. Uit onderzoek blijkt dat de progressie van T2D binnen drie jaar met ongeveer 58% kan worden verminderd door aanpassingen van de levensstijl. Lichamelijke activiteit van 30-54 minuten, minimaal 2-5 dagen per week, wordt aanbevolen, evenals een gezond dieet. (9) Er zijn pogingen gedaan om niet-invasieve modellen voor het voorspellen van diabetesrisico's te ontwikkelen op basis van klinisch beschikbare parameters. (10) Bij het begin van T2D zijn complexe mechanismen op meerdere niveaus betrokken, beginnend op moleculair, weefsel- en orgaanniveau, wat leidt tot disfunctie in fysiologische processen. Chronische inflammatoire biomarkers spelen een belangrijke rol in de pathogenese van T2D. Het erkennen van deze aanpak op meerdere niveaus is een stap in de richting van een gepersonaliseerde ziektediagnose. Er blijven echter uitdagingen bestaan ​​die verband houden met het modelleren van de ‘transitie van gezond naar prediabetes’, zowel vanuit casestudy- als vanuit methodologisch perspectief. (5,13,14) Het doel van dit project is de ontwikkeling van een prototype-instrument, gericht op real-time voorspelling van prediabetisch risico. Deze tool zal een reeks patiëntspecifieke wiskundige modellen bevatten die het metabolisme, de hormoonproductie van de pancreas, de metabolieten van het microbioom, ontstekingsprocessen en de reactie van het immuunsysteem simuleren. Deze modellen werden aanvankelijk ontwikkeld tijdens het FP7 MISSION-T2D-project en verder ontwikkeld tot de implementatie van een geïntegreerd, multilevel- en patiëntspecifiek model, waarin genetische, metabolische en voedingsgegevens zijn opgenomen voor de simulatie en voorspelling van metabolische en ontstekingsprocessen in de hersenen. begin en progressie van T2D. (14-18) Het voorspellingsalgoritme zal gebruik maken van een ‘physics-informed machine learning’ (PIML)-benadering, waarbij een uitgebreide dataset van zowel bestaande als nieuwe klinische onderzoeken wordt gecombineerd met continue gegevensinvoer via draagbare sensoren. (19) Het uiteindelijke algoritme zal worden gehost op een webgebaseerd platform waar zowel medische professionals als patiënten gegevens uit meerdere bronnen kunnen invoeren.

Een specifiek prospectief observationeel onderzoek dat in deze aanvraag wordt beschreven, zal worden uitgevoerd in Letland, waarbij volwassen deelnemers met metabolische risicofactoren worden gerekruteerd - overgewicht en obesitas graad I, voor gegevensverzamelingsdoeleinden om het ontwikkelde machine learning PIML-algoritme voor real-time risicovoorspelling van pre-diabetes te valideren.

Gegevensverzamelingen hebben drie hoofddoelen: I. Invoergegevens voor het in-silico MT2D-model:

De invoer van de simulaties omvat de volgende discrete startparameters: geslacht (M/V); gewicht; hoogte; aantal sessies fysieke activiteit (0, 1, 2, 3); duur van de periode van fysieke activiteit (30, 60, 90 min); intensiteit in termen van % VO2max (40, 60); 3 maaltijden per dag; bij elke maaltijd worden de koolhydraten (laag, medium, hoog), eiwitten (laag, medium, hoog) en vetten (laag, medium, hoog) gespecificeerd.

II. Validatie van de MT2D-uitvoer: Numerieke uitvoerwaarden van de simulaties uit het model omvatten:

1) Ontstekingsmarkers (elke 8 uur geregistreerd): B-cellen (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( getal, volume), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-lb, LPS, leptine;

a) Metabolische uitkomsten (elke minuut geregistreerd): arteriële concentraties (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); organen (22 metabolieten); hormonen (insuline, glucagon, epinefrine); nuchtere glucose; verschijningssnelheid (glucose, alanine, triglyceriden); totale dagelijkse energiebalans; %VO2max; antropometrische metingen: BW, BMI, vetmassa, vetvrije massa.

III. Gegevens voor training/validatie van het fysica-geïnformeerde machine learning-algoritme (PIML): demografische gegevens; gezondheidsgerelateerde gegevens; levensstijlgegevens (bijvoorbeeld gegevens over voedselconsumptie en gegevens over fysieke activiteit); continue inname via draagbare sensoren (Continuous Glucose Monitoring (CGM en tracker van fysieke activiteit, bijvoorbeeld Fitbit Charge 5, EDIBit.) Deze apparaten, zoals smartwatches en fitness-/activiteitstrackers (bijv. Fitbit, Fibion, Apple Watch), zijn uitgerust met sensoren die een verscheidenheid aan gezondheidsgegevens kunnen volgen, waaronder fysieke activiteit, hartslag, slaappatronen en in toenemende mate ook voor glucosemonitoring (niet-invasieve continue glucosemonitoring is nog in ontwikkeling). (20,21) Deze gegevens kunnen worden gebruikt om patronen en trends in de gezondheid van een persoon te identificeren, wat kan helpen bij de vroege detectie van diabetes/prediabetes. (22) Machine learning-modellen (ML) tonen potentieel aan bij het verbeteren van de vroege detectie door verschillende risicofactoren te analyseren en de uitkomsten te voorspellen. Voordat deze modellen echter worden geïntegreerd in gezondheidszorgsystemen en klinische praktijken, moeten ze grondig worden geëvalueerd. Een van de meest robuuste methoden voor een dergelijke evaluatie is externe validatie met behulp van longitudinale cohorten. (23-26) Tijdens het klinische onderzoek kunnen deelnemers worden ondersteund door een digitale assistent die kan worden gebruikt om automatische spraakoproepen naar deelnemers te maken om gegevens te verzamelen en gebruikersondersteuning en follow-up te bieden. De digitale assistent maakt gebruik van vooraf gedefinieerde dialogen (ontworpen door proefpersoneel) en gesproken reacties van deelnemers worden als tekst/gegevens vastgelegd in de proefdatabase. De functie van de digitale assistent wordt gezien als een aanvulling op andere methoden voor dataverzameling, zoals vragenlijsten, wearables, messaging en reguliere telefoongesprekken.

Een deel van de deelnemers ontvangt een voor het onderzoek bestemde e-SIM (om het gebruik van een andere mobiele telefoon te vermijden), op welk nummer de deelnemer door de digitale assistent gebeld kan worden. De deelnemers worden op de hoogte gebracht van het abonneenummer dat door de digitale assistent wordt gebruikt, zodat ze de inkomende oproepen kunnen herkennen en vrijelijk kunnen beslissen of ze deze accepteren of weigeren, op basis van een persoonlijke keuze. Deelnemers kunnen deze geautomatiseerde service op elk moment stopzetten.

Tijdens het klinische onderzoek kunnen deelnemers worden ondersteund door een digitale assistent om mensen te helpen beter aan het klinische onderzoek te voldoen.

Een deel van de deelnemers ontvangt een voor het onderzoek bestemde e-SIM (om het gebruik van een andere mobiele telefoon te vermijden), op welk nummer de deelnemer door de digitale assistent gebeld kan worden. De deelnemers worden op de hoogte gebracht van het abonneenummer dat door de digitale assistent wordt gebruikt, zodat ze de inkomende oproepen kunnen herkennen en vrijelijk kunnen beslissen of ze deze accepteren of weigeren, op basis van een persoonlijke keuze. Deelnemers kunnen deze geautomatiseerde service op elk moment stopzetten.

Tijdlijn en probands: Het onderzoek zal 15 maanden duren. Gedurende deze periode worden 75 personen gedurende 4 maanden gevolgd. De werving zal plaatsvinden van januari 2024 tot en met maart 2025, parallel aan de studieperiode.

Identificatie van de proefpersoon: Aan elke deelnemer die het formulier voor geïnformeerde toestemming voor deelnemers heeft ondertekend, moet de onderzoeker een uniek deelnemersidentificatienummer van twee letters en drie cijfers toekennen.

Alle documenten, formulieren en gegevensbestanden (inclusief biomaterialen - urine-, bloed- en ontlastingsmonsters) worden getagd met dit deelnemer-ID. Elke deelnemer, die wel of niet in aanmerking komt, wordt gedocumenteerd in het screenings- en inschrijvingslogboek.

Gegevensbeheer: De gegevens van de deelnemers worden ingevoerd in een eCRFs. Een eCRF zal worden geleverd door de projectconsortiumpartners Spindox Labs en CheckHealth. Het eCRF zal worden onderhouden door personeel van de Universiteit van Letland. Alle onderzoeksgegevens worden vastgelegd in de eCRF en bewaakt door de monitor. Alle processen worden afgehandeld in overeenstemming met standaard operationele procedures (SOP's).

De verzamelde gegevens van draagbare sensoren en op afstand ondersteunde vragenlijsten zullen gedurende de gehele duur van het project worden beheerd door de LinkWatch cloudgebaseerde opslag. Dit omvat reguliere back-upprocedures en beveiligingsvoorzieningen in overeenstemming met de AVG en het CHK-beveiligingsbeleid. Het veiligheidsbeleid is gebaseerd op het raamwerk dat wordt aanbevolen door de Swedish Contingency Agency (Reg. 2016/679/UE), volgens ISO/IEEE 27000.

Er worden geen papieren formulieren van de vragenlijsten gebruikt, behalve de geïnformeerde vorm. Het toestemmingsformulier wordt opgeslagen in het archief van de Universiteit van Letland.

De voedselinname van macronutriënten wordt verkregen via een driedaags voedingsdagboek. Dat zal op verschillende manieren worden gedaan: het initialiseren van de database met macronutriënten met de afwerking van de Finelli-database, met behulp van Open Food Facts voor verpakt voedsel. Ondertussen wordt aan de deelnemers gevraagd om de informatie te verdubbelen en gedurende drie dagen handmatig een voedingsdagboek bij te houden.

Bij bezoek 1 en bezoek 3 zal de voedselfrequentievragenlijst en bij elk bezoek een 24-uurs herinnering worden verkregen. Fysieke activiteit wordt bijgehouden met behulp van een in de handel verkrijgbare FitBit Charge 5-tracker.

Tussen bezoek 1 en bezoek 2 worden geen specifieke aanbevelingen gegeven. Deze fase zal dienen als een periode voor het verzamelen van gegevens om de huidige levensstijlfactoren van de deelnemers nauwkeurig te beoordelen. Om een ​​grotere diversiteit aan verzamelde gegevens te bieden, zullen aanbevelingen voor fysieke activiteit en een gezond dieet aan de deelnemers worden gegeven tijdens bezoek 2. Deze voorschriften zullen aansluiten bij de relevante WHO-richtlijnen en worden samengevat in uitreikmateriaal.

Bij patiënten met T2DM verhoogt regelmatige lichaamsbeweging de gevoeligheid en secretie van insuline, waardoor de glucosetolerantie verbetert. Opgemerkt wordt dat een enkele oefening de insulinegevoeligheid kan verhogen, terwijl langdurige oefening nodig is om de pancreasfunctie bij T2DM-patiënten te verbeteren. Myokines zijn uitgescheiden factoren uit skeletspieren, vetweefsel, lever, darmen, enz. die worden voorgesteld als overspraakorgaanmediatoren die betrokken zijn bij metabolische aanpassingen aan lichaamsbeweging. IL-6, IL-2, IL-10, leptine, zullen worden beoordeeld voor PIML-validatiedoeleinden.

Bloedmonsters van ingeschreven patiënten tijdens de drie cohortbezoeken (Bezoek 1, Bezoek 2 en Bezoek 3) worden verzameld en in eerste instantie verwerkt om plasmamonsters te verkrijgen en tijdelijk opgeslagen (bij -80°C) op de rekruteringslocatie (zie hieronder voor verwerking van bloedmonsters voor verzending).

Plasmamonsters worden verzonden naar de projectpartner Italian Liver Foundation (FIF) in Basovizza, Triëst (Italië). Bij FIF worden plasmamonsters gedurende 10 jaar bewaard in een vriezer met een temperatuur (-80°C) en toegangscontrole.

Bij FIF zullen batchgewijze monsters worden ontdooid en verder verwerkt om de plasma-abundanties van interleukinen (IL-2, IL-6, IL-10 en leptine) te bepalen.

Er zal bloed worden verzameld voor de bepaling van klinische bloedtesten op de onderzoekslocatie en voor monsteroverdracht naar FIF voor verdere analyse en bewaring van biomarkers aan de Universiteit van Letland.

Deelnemers verzamelen hun ontlastingsmonsters thuis (samen twee monsters - respectievelijk bij het eerste en tweede bezoek). Het primaire doel van het verzamelen van fecale monsters is het creëren van een duurzame PRAESIIDIUM-biobank. Op een volgend moment kunnen fecale monsters worden verwerkt voor microbioomanalyse. Na aankomst in het plaatselijke ziekenhuis moet het monster tot verwerking bij -80°C worden ingevroren. Verdere verwerking - op basis van beschikbaarheid van aanvullende fondsen (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italië).