Desarrollo del algoritmo PI-ML para la predicción del riesgo en tiempo real de desarrollar prediabetes (PRAESIIDIUM)

Las enfermedades no transmisibles (ENT), como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, representan el 74% de la carga de morbilidad a nivel mundial y son las principales causas de muertes prematuras evitables. (1,2).

La diabetes es una ENT crónica caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre. En 2021, la prevalencia de diabetes en Europa era de 1 de cada 11 adultos (61 millones), una cifra que se prevé aumentará a 69 millones en 2045. (3) La gestión y el tratamiento global de la diabetes costarán 988 mil millones de dólares en 2021. A pesar de estos gastos, la diabetes sigue siendo la tercera causa de muerte, con 6,7 millones de muertes, 1,1 millones de ellas sólo en Europa. Entre los diferentes tipos, la diabetes tipo 2 (DT2) comprende el 90% del total de casos de diabetes y se presenta principalmente en la edad adulta. (3,4) Los factores de riesgo de diabetes tipo 2 incluyen predisposición genética, antecedentes familiares, síndrome metabólico, obesidad, inactividad física, edad y origen étnico. Hay 541 millones de adultos en todo el mundo con intolerancia a la glucosa (IGT), un factor de riesgo importante para la diabetes tipo 2. (5,6) La IGT y la glucosa en ayunas alterada (GAA) representan condiciones intermedias dentro de la "transición de salud a diabetes tipo 2" y son síntomas de prediabetes. (7,8) En particular, la prediabetes representa una afección en etapa temprana que puede revertirse. Los estudios muestran que la progresión de la diabetes tipo 2 se puede reducir en aproximadamente un 58 % en tres años mediante modificaciones en el estilo de vida. Se recomienda realizar actividad física de 30 a 54 minutos al menos 2 a 5 días por semana, así como una dieta saludable. (9) Se han realizado esfuerzos para desarrollar modelos de predicción del riesgo de diabetes no invasivos basados ​​en parámetros clínicamente disponibles. (10) La aparición de la diabetes tipo 2 implica mecanismos complejos y multiescala que comienzan desde niveles moleculares, tisulares y orgánicos, lo que conduce a una disfunción en los procesos fisiológicos. Los biomarcadores inflamatorios crónicos desempeñan un papel importante en la patogénesis de la diabetes tipo 2. Reconocer este enfoque multinivel es un paso hacia el diagnóstico personalizado de enfermedades. Sin embargo, persisten desafíos relacionados con el modelado de la "transición de salud a prediabetes" tanto desde el estudio de casos como desde la perspectiva metodológica. (5,13,14) El objetivo de este proyecto es el desarrollo de una herramienta prototipo, dirigida a la predicción en tiempo real del riesgo prediabético. Esta herramienta incorporará una serie de modelos matemáticos específicos de cada paciente que simulan el metabolismo, la producción de hormonas del páncreas, los metabolitos del microbioma, los procesos inflamatorios y la respuesta del sistema inmunológico. Estos modelos se desarrollaron inicialmente durante el proyecto FP7 MISSION-T2D y luego se desarrollaron hasta la implementación de un modelo integrado, multinivel y específico para el paciente, que incorpora datos genéticos, metabólicos y nutricionales para la simulación y predicción de procesos metabólicos e inflamatorios en el Inicio y progresión de la diabetes tipo 2. (14-18) El algoritmo de predicción utilizará un enfoque de "aprendizaje automático basado en la física" (PIML), que combinará un conjunto de datos completo de ensayos clínicos nuevos y existentes, con entrada continua de datos a través de sensores portátiles. (19) El algoritmo final se alojará en una plataforma web donde tanto los profesionales médicos como los pacientes podrán introducir datos de múltiples fuentes.

Se llevará a cabo un estudio observacional prospectivo dedicado descrito en esta solicitud en Letonia que reclutará participantes adultos con factores de riesgo metabólico: sobrepeso y obesidad grado I, con fines de recopilación de datos para validar el algoritmo PIML de aprendizaje automático desarrollado para la predicción del riesgo de prediabetes en tiempo real.

La recopilación de datos tiene tres propósitos principales: I. Datos de entrada para el modelo MT2D in-silico:

La entrada de las simulaciones incluye los siguientes parámetros iniciales discretos: género (M/F); peso; altura; número de sesiones de actividad física (0, 1, 2, 3); duración de la sesión de actividad física (30, 60, 90 min); intensidad en términos de % VO2máx (40, 60); 3 comidas al día; en cada comida se especifican los carbohidratos (bajos, medios, altos), proteínas (bajas, medias, altas) y grasas (bajas, medias, altas).

II. Validación de los resultados de MT2D: Los valores numéricos de salida de las simulaciones del modelo incluyen:

1) Marcadores de inflamación (registrados cada 8 h): células B (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( número, volumen), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, leptina;

a) Resultados metabólicos (registrados cada minuto): concentraciones arteriales (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); órganos (22 metabolitos); hormonas (insulina, glucagón, epinefrina); glucosa en ayunas; tasa de aparición (glucosa, alanina, triglicéridos); balance energético total diario; %VO2máx; Medidas antropométricas: BW, IMC, masa grasa, masa libre de grasa.

III. Datos para entrenamiento/validación del algoritmo de aprendizaje automático basado en la física (PIML): datos demográficos; Datos relacionados con la salud; Datos de estilo de vida (por ejemplo, datos de consumo de alimentos y datos de actividad física); Ingestión continua a través de sensores portátiles (monitoreo continuo de glucosa (CGM y rastreador de actividad física, por ejemplo, Fitbit Charge 5, EDIBit.) Estos dispositivos, como los relojes inteligentes y los rastreadores de actividad física (por ejemplo, Fitbit, Fibion, Apple Watch), están equipados con sensores que pueden rastrear una variedad de métricas de salud, incluida la actividad física, la frecuencia cardíaca, los patrones de sueño y, cada vez más, también para el control de la glucosa. (La monitorización continua de glucosa no invasiva aún está en desarrollo). (20,21) Estos datos se pueden utilizar para identificar patrones y tendencias en la salud de una persona, lo que puede ayudar con la detección temprana de diabetes/prediabetes. (22) Los modelos de aprendizaje automático (ML) muestran potencial para mejorar la detección temprana al analizar diversos factores de riesgo y predecir resultados. Sin embargo, antes de que estos modelos se integren en los sistemas sanitarios y las prácticas clínicas, deben evaluarse rigurosamente. Uno de los métodos más sólidos para dicha evaluación es mediante la validación externa utilizando cohortes longitudinales. (23-26) Durante el estudio clínico, los participantes pueden contar con el apoyo de un asistente digital que se puede utilizar para realizar llamadas de voz automáticas a los participantes para recopilar datos y brindar soporte y seguimiento al usuario. El asistente digital utiliza diálogos predefinidos (diseñados por el personal del ensayo) y las respuestas vocales de los participantes se registran como texto/datos en la base de datos del ensayo. La función del asistente digital se considera un complemento a otros métodos de captura de datos, como cuestionarios, dispositivos portátiles, mensajería y llamadas telefónicas habituales.

Un subconjunto del participante recibirá una e-SIM dedicada al estudio (para evitar el uso de otro teléfono móvil), a cuyo número el asistente digital podría llamar al participante. Se informará a los participantes del número de abonado utilizado por el asistente digital, para que puedan reconocer sus llamadas entrantes y decidir libremente si las aceptan o rechazan, a su elección. Los participantes podrán detener este servicio automatizado en cualquier momento.

Durante el estudio clínico, los participantes pueden contar con el apoyo de un asistente digital para ayudar a las personas a cumplir mejor con el estudio clínico.

Un subconjunto del participante recibirá una e-SIM dedicada al estudio (para evitar el uso de otro teléfono móvil), a cuyo número el asistente digital podría llamar al participante. Se informará a los participantes del número de abonado utilizado por el asistente digital, para que puedan reconocer sus llamadas entrantes y decidir libremente si las aceptan o rechazan, a su elección. Los participantes podrán detener este servicio automatizado en cualquier momento.

Cronograma y probandos: El estudio tendrá una duración de 15 meses. Durante este período, se seguirá a 75 personas durante 4 meses. El reclutamiento se realizará desde enero de 2024 hasta marzo de 2025, paralelo al período de estudio.

Identificación del sujeto: para cada participante que haya firmado el Formulario de consentimiento informado del participante, el investigador debe asignar un número de identificación del participante único de dos letras y tres dígitos.

Todos los archivos de documentos, formularios y datos (incluidos biomateriales: muestras de orina, sangre y heces) se etiquetarán con esta identificación de participante. Cada participante, elegible y no elegible, quedará documentado en el Registro de selección e inscripción.

Gestión de datos: Los datos de los participantes se introducirán en un eCRF. Los socios del consorcio del proyecto, Spindox Labs y CheckHealth, proporcionarán un eCRF. El personal de la Universidad de Letonia mantendrá el eCRF. Todos los datos del estudio serán capturados en el eCRF y monitoreados por el monitor. Todos los procesos se manejarán de acuerdo con los procedimientos operativos estándar (SOP).

Los datos recopilados de sensores portátiles y cuestionarios asistidos remotamente serán administrados por el almacenamiento basado en la nube de LinkWatch durante toda la duración del proyecto. Esto incluye procedimientos de copia de seguridad regulares y disposiciones de seguridad de acuerdo con el RGPD y la política de seguridad de CHK. La política de seguridad se basa en el marco recomendado por la Agencia Sueca de Contingencias (Reg. 2016/679/UE), siguiendo ISO/IEEE 27000.

No se utilizarán formularios en papel de los cuestionarios, salvo formulario informado. El formulario de consentimiento se almacenará en un archivo de la Universidad de Letonia.

La ingesta alimentaria de macronutrientes se obtendrá a través de un diario alimentario de tres días. Esto se proporcionará de diferentes maneras: inicializando la base de datos de macronutrientes con la base de datos finalizada de Finelli, utilizando Open Food Facts para alimentos envasados. Mientras tanto, se pedirá a los participantes que dupliquen la información y escriban manualmente un diario de alimentos durante tres días.

En la visita 1 y visita 3 cuestionario de frecuencia alimentaria y en cada visita se obtendrá un recuerdo de 24 horas. La actividad física se rastreará utilizando un rastreador FitBit Charge 5 disponible comercialmente.

Entre la visita 1 y la visita 2, no se proporcionarán recomendaciones específicas. Esta fase servirá como período de recopilación de datos para evaluar con precisión los factores de estilo de vida actuales de los participantes. Para proporcionar una mayor diversidad de datos recopilados, se proporcionarán recomendaciones para actividad física y una dieta saludable a los participantes en la visita 2. Estas prescripciones se alinearán con las directrices pertinentes de la OMS y se resumirán en materiales impresos.

En pacientes con DM2, el ejercicio regular aumenta la sensibilidad y la secreción de insulina, mejorando la tolerancia a la glucosa. Se observa que una sola sesión de ejercicio puede mejorar la sensibilidad a la insulina, mientras que se requiere ejercicio a largo plazo para mejorar la función pancreática en pacientes con DM2. Las miocinas son factores secretados por el músculo esquelético, el tejido adiposo, el hígado, el intestino, etc., propuestos como mediadores de órganos cruzados implicados en las adaptaciones metabólicas al ejercicio. Se evaluarán IL-6, IL-2, IL-10 y leptina para fines de validación de PIML.

Se recolectarán muestras de sangre de los pacientes inscritos en las tres visitas de cohorte (Visita 1, Visita 2 y Visita 3) y se procesarán inicialmente para obtener muestras de plasma y se almacenarán temporalmente (a -80 °C) en el sitio de reclutamiento (consulte a continuación el procesamiento de muestras de sangre). antes del envío).

Las muestras de plasma se enviarán a la Fundación Italiana del Hígado (FIF), socio del proyecto, en Basovizza, Trieste (Italia). En FIF, las muestras de plasma se almacenarán en un congelador a una temperatura (-80°C) y con acceso controlado durante 10 años.

En FIF, las muestras por lotes se descongelarán y procesarán adicionalmente para determinar la abundancia plasmática de interleucinas (IL-2, IL-6, IL-10 y leptina).

Se recolectará sangre para la determinación de análisis de sangre clínicos en el sitio del estudio y para la transferencia de muestras a FIF para su posterior análisis y conservación de biomarcadores en la Universidad de Letonia.

Los participantes recolectarán sus muestras fecales en casa (dos muestras juntas, en la primera y segunda visita, respectivamente). El objetivo principal de la recolección de muestras fecales es crear un biobanco PRAESIIDIUM duradero. En un momento posterior, las muestras fecales podrían procesarse para el análisis del microbioma. Después de llegar al hospital local, la muestra debe congelarse a -80°C hasta su procesamiento. Procesamiento posterior: según disponibilidad de fondos adicionales (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italia).