Udvikling af PI-ML-algoritme til forudsigelse af realtidsrisikoen for udvikling af præ-diabetes (PRAESIIDIUM)

Ikke-overførbare sygdomme (NCD'er) såsom kræft, hjerte-kar-sygdomme og diabetes udgør 74 % af sygdomsbyrden globalt og er de vigtigste årsager til forebyggelige for tidlige dødsfald. (1,2).

Diabetes er en kronisk NCD karakteriseret ved forhøjede blodsukkerniveauer. I 2021 var forekomsten af ​​diabetes i Europa 1 ud af 11 voksne (61 millioner), et tal, der forventes at stige til 69 millioner i 2045. (3) Den globale håndtering og behandling af diabetes kostede 988 milliarder dollars i 2021. På trods af disse udgifter er diabetes fortsat den tredje hyppigste dødsårsag med 6,7 millioner dødsfald, med 1,1 millioner af disse alene i Europa. Blandt de forskellige typer omfatter type-2-diabetes (T2D) 90 % af de samlede diabetestilfælde, primært opstået i voksenalderen. (3,4) Risikofaktorer for T2D omfatter genetisk disposition, familiehistorie, metabolisk syndrom, fedme, fysisk inaktivitet, alder og etnicitet. Der er 541 millioner voksne verden over med nedsat glukosetolerance (IGT), en væsentlig risikofaktor for T2D. (5,6) IGT og Impaired Fasting Glucose (IFG) repræsenterer mellemliggende tilstande inden for "sund-til-T2D-overgangen" og er symptomer på prædiabetes. (7,8) Især repræsenterer prædiabetes en tilstand i tidligt stadie, som kan vendes. Undersøgelser viser, at T2D-progression kan reduceres med cirka 58% inden for tre år gennem livsstilsændringer. Fysisk aktivitet på 30-54 minutter mindst 2-5 dage om ugen anbefales, samt en sund kost. (9) Der er gjort en indsats for at udvikle ikke-invasive diabetesrisikoforudsigelsesmodeller baseret på klinisk tilgængelige parametre. (10) Begyndelsen af ​​T2D involverer komplekse multiskalamekanismer, der starter fra molekylære, vævs- og organniveauer, hvilket fører til dysfunktion i fysiologiske processer. Kroniske inflammatoriske biomarkører spiller en væsentlig rolle i T2D-patogenese. At anerkende denne tilgang på flere niveauer er et skridt i retning af personlig sygdomsdiagnose. Der er dog stadig udfordringer relateret til modellering af "sund-til-prædiabetes-overgangen" fra både case-studie og metodiske perspektiver. (5,13,14) Formålet med dette projekt er udviklingen af ​​et prototypeværktøj, rettet mod forudsigelse af prædiabetisk risiko i realtid. Dette værktøj vil inkorporere en række patientspecifikke matematiske modeller, der simulerer metabolisme, bugspytkirtelhormonproduktion, mikrobiometabolitter, inflammatoriske processer og immunsystemrespons. Disse modeller blev oprindeligt udviklet under FP7 MISSION-T2D-projektet og videreudviklet til implementering af en integreret, multilevel og patientspecifik model, der inkorporerer genetiske, metaboliske og ernæringsmæssige data til simulering og forudsigelse af metaboliske og inflammatoriske processer i begyndelse og progression af T2D. (14-18) Forudsigelsesalgoritmen vil anvende en "fysikinformeret maskinlæring" (PIML) tilgang, der kombinerer et omfattende datasæt fra både eksisterende og nye kliniske forsøg med kontinuerlig datainput gennem bærbare sensorer. (19) Den endelige algoritme vil blive hostet på en webbaseret platform, hvor både læger og patienter kan indtaste data fra flere kilder.

Et dedikeret prospektivt observationsstudie beskrevet i denne ansøgning vil blive udført i Letland, der rekrutterer voksne deltagere med metaboliske risikofaktorer - overvægt og fedme grad I, til dataindsamlingsformål for at validere den udviklede machine learning PIML-algoritme til præ-diabetes-risikoforudsigelse i realtid.

Dataindsamlinger har tre hovedformål: I. Inputdata til in-silico MT2D-modellen:

Simuleringernes input inkluderer følgende diskrete startparametre: køn (M/K); vægt; højde; antal sessioner med fysisk aktivitet (0, 1, 2, 3); varigheden af ​​anfaldet af fysisk aktivitet (30, 60, 90 min); intensitet udtrykt i % VO2max (40, 60); 3 måltider om dagen; i hvert måltid er angivet kulhydrater (lav, medium, høj), proteiner (lav, medium, høj) og fedtstoffer (lav, medium, høj).

II. Validering af MT2D-output: Output numeriske værdier af simuleringerne fra modellen inkluderer:

1) Inflammationsmarkører (registreret hver 8. time): B-celler (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( antal, volumen), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-lb, LPS, leptin;

a) Metaboliske resultater (registreret hvert minut): arterielle koncentrationer (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); organer (22 metabolitter); hormoner (insulin, glukagon, adrenalin);fastende glukose; hastighed af udseende (glukose, alanin, triglycerider);total daglig energibalance; %VO2max; antropometriske mål: BW, BMI, fedtmasse, fedtfri masse.

III. Data til træning/validering af den fysikinformerede maskinlæringsalgoritme (PIML): demografiske data; sundhedsrelaterede data; livsstilsdata (f.eks. madforbrugsdata og fysisk aktivitetsdata); kontinuerlig indtagelse gennem bærbare sensorer (kontinuerlig glukoseovervågning (CGM og tracker af fysisk aktivitet, f.eks. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Disse enheder, såsom smartwatches og fitness/aktivitetsmålere (f.eks. Fitbit, Fibion, Apple Watch), er udstyret med sensorer, der kan spore en række sundhedsmålinger, herunder fysisk aktivitet, puls, søvnmønstre og i stigende grad også til glukoseovervågning (ikke-invasiv kontinuerlig glukosemonitorering er stadig under udvikling). (20,21) Disse data kan bruges til at identificere mønstre og tendenser i en persons helbred, hvilket kan hjælpe med tidlig påvisning af diabetes/prædiabetes. (22) Maskinlæringsmodeller (ML) viser potentiale til at forbedre tidlig detektion ved at analysere forskellige risikofaktorer og forudsige resultater. Men før disse modeller integreres i sundhedssystemer og klinisk praksis, skal de evalueres nøje. En af de mest robuste metoder til en sådan evaluering er gennem ekstern validering ved hjælp af longitudinelle kohorter. (23-26) Under den kliniske undersøgelse kan deltagerne blive støttet af en digital assistent, som kan bruges til at foretage automatiske taleopkald til deltagerne for at indsamle data og yde brugerstøtte og opfølgning. Den digitale assistent bruger foruddefinerede dialoger (designet af forsøgspersonale), og vokale svar fra deltagerne registreres som tekst/data i forsøgsdatabasen. Funktionen af ​​den digitale assistent betragtes som et supplement til andre metoder til datafangst såsom spørgeskemaer, wearables, beskeder, almindelige telefonopkald.

En delmængde af deltageren vil modtage et studie-dedikeret e-SIM (for at undgå at bruge en anden mobiltelefon), på hvilket nummer deltageren kunne ringes op af den digitale assistent. Deltagerne vil blive informeret om det abonnentnummer, som den digitale assistent bruger, så de kan genkende dets indgående opkald og frit beslutte, om de vil acceptere eller afvise dem, efter eget valg. Deltagerne vil til enhver tid kunne stoppe denne automatiserede tjeneste.

I løbet af det kliniske studie kan deltagerne blive støttet af en digital assistent for at hjælpe folk bedre med at overholde den kliniske undersøgelse.

En delmængde af deltageren vil modtage et studie-dedikeret e-SIM (for at undgå at bruge en anden mobiltelefon), på hvilket nummer deltageren kunne ringes op af den digitale assistent. Deltagerne vil blive informeret om det abonnentnummer, som den digitale assistent bruger, så de kan genkende dets indgående opkald og frit beslutte, om de vil acceptere eller afvise dem, efter eget valg. Deltagerne vil til enhver tid kunne stoppe denne automatiserede tjeneste.

Tidslinje og probands: Undersøgelsen vil løbe i 15 måneder. I denne periode vil 75 personer blive fulgt i 4 måneder. Ansættelsen vil finde sted fra januar 2024 til marts 2025 parallelt med studieperioden.

Emneidentifikation: For hver deltager, der har underskrevet deltagerformularen til informeret samtykke, skal investigator tildele et unikt to bogstaver og trecifret deltageridentifikationsnummer.

Alle dokumenter, formularer og data (herunder biomaterialer - urin-, blod- og afføringsprøver) filer vil blive mærket med dette deltager-id. Hver deltager, kvalificeret og ikke kvalificeret, vil blive dokumenteret i screenings- og tilmeldingsloggen.

Datahåndtering: Deltagernes data vil blive indtastet i en eCRFs. En eCRF vil blive leveret af projektkonsortiets partnere Spindox Labs og CheckHealth. eCRF vil blive vedligeholdt af personalet ved Letlands Universitet. Alle undersøgelsesdata vil blive fanget i eCRF og overvåget af monitoren. Alle processer vil blive håndteret i overensstemmelse med standard driftsprocedurer (SOP'er).

Indsamlede data fra bærbare sensorer og fjernassisterede spørgeskemaer vil blive administreret af LinkWatch cloud-baserede lager i hele projektets varighed. Dette omfatter regelmæssige backup-procedurer og sikkerhedsbestemmelser i overensstemmelse med GDPR og CHK's sikkerhedspolitik. Sikkerhedspolitikken er baseret på rammerne anbefalet af det svenske beredskab (Reg. 2016/679/UE), efter ISO/IEEE 27000.

Der vil ikke blive brugt papirformularer til spørgeskemaerne, undtagen informeret formular. Samtykkeformularen vil blive opbevaret i arkivet på University of Latvia.

Makronæringsstofindtag vil blive opnået gennem en tre-dages maddagbog. Det vil blive tilvejebragt på forskellige måder - initialisering af makronæringsstofdatabasen med Finelli-databasen færdig ved at bruge Open food facts for emballeret mad. I mellemtiden vil deltagerne blive bedt om at fordoble oplysningerne og manuelt skrive maddagbog i tre dage.

I besøg 1 og besøg 3 spørgeskema med madfrekvens og i hvert besøg vil der blive indhentet 24 timers tilbagekaldelse. Fysisk aktivitet vil blive sporet ved hjælp af en kommercielt tilgængelig FitBit Charge 5-tracker.

Mellem besøg 1 og besøg 2 vil der ikke blive givet specifikke anbefalinger. Denne fase vil tjene som en dataindsamlingsperiode til nøjagtigt at vurdere deltagernes aktuelle livsstilsfaktorer. For at give en større mangfoldighed af indsamlede data, vil anbefalinger til fysisk aktivitet og sund kost blive givet til deltagerne ved besøg 2. Disse recepter vil stemme overens med de relevante WHO-retningslinjer og opsummeres i udleveringsmateriale.

Hos patienter med T2DM øger regelmæssig motion insulinfølsomheden og sekretionen, hvilket forbedrer glukosetolerancen. Det bemærkes, at en enkelt omgang træning kan øge insulinfølsomheden, mens langvarig træning er påkrævet for at forbedre bugspytkirtlens funktion hos T2DM-patienter. Myokiner er udskilte faktorer fra skeletmuskulatur, fedtvæv, lever, tarm osv. foreslået som cross-talk organ mediatorer involveret i metaboliske tilpasninger til træning. IL-6, IL-2, IL-10, leptin, vil blive vurderet til PIML-valideringsformål.

Blodprøver fra tilmeldte patienter ved de tre kohortebesøg (besøg 1, besøg 2 og besøg 3) vil blive indsamlet og indledningsvis behandlet for at opnå plasmaprøver og midlertidigt opbevaret (ved -80°C) af rekrutteringsstedet (se nedenfor behandling af blodprøver før afsendelse).

Plasmaprøver vil blive sendt til projektpartneren Italian Liver Foundation (FIF) i Basovizza, Trieste (Italien). På FIF vil plasmaprøver blive opbevaret ved en temperatur (-80°C) og adgangskontrolleret fryser i 10 år.

Ved FIF vil batchprøver blive frosset op og behandlet yderligere for at bestemme plasmamængder af interleukiner (IL-2, IL-6, IL-10 og leptin).

Blod vil blive indsamlet til bestemmelse af kliniske blodprøver på undersøgelsesstedet og til prøveoverførsel til FIF for yderligere biomarkøranalyse og konservering ved Letlands Universitet.

Deltagerne vil indsamle deres fæcesprøver derhjemme (tilsammen to prøver - ved henholdsvis første og andet besøg). Det primære mål med indsamling af fæcesprøver er at skabe en langvarig PRAESIIDIUM-biobank. I et efterfølgende øjeblik kan fæcesprøver behandles til mikrobiomanalyse. Efter ankomst til det lokale hospital skal prøven fryses ved -80°C indtil behandling. Yderligere behandling - ved tilgængelighed af yderligere midler (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italien).