당뇨병 전단계 발병 위험도 실시간 예측을 위한 PI-ML 알고리즘 개발 (PRAESIIDIUM)

암, 심혈관 질환, 당뇨병과 같은 비전염성 질환(NCD)은 전 세계적으로 질병 부담의 74%를 차지하며 예방 가능한 조기 사망의 주요 원인입니다. (1,2).

당뇨병은 혈당 수치가 상승하는 것을 특징으로 하는 만성 NCD입니다. 2021년 유럽의 당뇨병 유병률은 성인 11명 중 1명(6,100만 명)이었고, 이 수치는 2045년까지 6,900만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다. (3) 2021년 전세계 당뇨병 관리 및 치료 비용은 9,880억 달러에 이릅니다. 이러한 지출에도 불구하고 당뇨병은 여전히 ​​세 번째 주요 사망 원인으로 남아 있으며 유럽에서만 670만 명이 사망하고 그 중 110만 명이 사망합니다. 다양한 유형 중에서 제2형 당뇨병(T2D)은 전체 당뇨병 사례의 90%를 차지하며 주로 성인기에 나타납니다. (3,4) 제2형 당뇨병의 위험 요인으로는 유전적 소인, 가족력, 대사증후군, 비만, 신체 활동 부족, 연령, 인종 등이 있습니다. 전 세계적으로 5억 4100만 명의 성인이 제2형 당뇨병의 중요한 위험 요소인 내당능 장애(IGT)를 앓고 있습니다. (5,6) IGT 및 공복 혈당 장애(IFG)는 "건강한 상태에서 T2D 상태로의 전환" 내의 중간 상태를 나타내며 당뇨병 전증의 증상입니다. (7,8) 특히 당뇨병 전증은 되돌릴 수 있는 초기 단계의 상태를 나타냅니다. 연구에 따르면 생활 방식 수정을 통해 제2형 당뇨병 진행이 3년 이내에 약 58%까지 감소할 수 있는 것으로 나타났습니다. 일주일에 최소 2~5일 30~54분의 신체 활동과 건강한 식단을 권장합니다. (9) 임상적으로 이용 가능한 매개변수를 기반으로 비침습적 당뇨병 위험 예측 모델을 개발하려는 노력이 이루어져 왔습니다. (10) 제2형 당뇨병의 발병은 분자, 조직 및 기관 수준에서 시작하여 생리학적 과정의 기능 장애로 이어지는 복잡하고 다단계 메커니즘을 포함합니다. 만성 염증성 바이오마커는 T2D 발병에서 중요한 역할을 합니다. 이러한 다단계 접근 방식을 인식하는 것은 맞춤형 질병 진단을 향한 첫 걸음입니다. 그러나 사례 연구와 방법론적 관점 모두에서 "건강한 상태에서 당뇨병 전단계로의 전환"을 모델링하는 것과 관련된 과제가 남아 있습니다. (5,13,14) 이 프로젝트의 목적은 당뇨병 전단계 위험의 실시간 예측을 목표로 하는 프로토타입 도구를 개발하는 것입니다. 이 도구에는 신진대사, 췌장 호르몬 생산, 미생물군유전체 대사산물, 염증 과정 및 면역체계 반응을 시뮬레이션하는 일련의 환자별 수학적 모델이 통합됩니다. 이 모델은 FP7 MISSION-T2D 프로젝트 중에 처음 개발되었으며, 이후 대사 및 염증 과정의 시뮬레이션 및 예측을 위해 유전적, 대사적, 영양적 데이터를 통합하여 통합된 다단계 및 환자별 모델의 구현으로 추가 개발되었습니다. T2D의 발병 및 진행. (14-18) 예측 알고리즘은 기존 임상 시험과 새로운 임상 시험의 포괄적인 데이터 세트를 웨어러블 센서를 통한 지속적인 데이터 입력과 결합하는 "물리 기반 기계 학습"(PIML) 접근 방식을 활용합니다. (19) 최종 알고리즘은 의료 전문가와 환자 모두가 다양한 소스에서 데이터를 입력할 수 있는 웹 기반 플랫폼에서 호스팅됩니다.

본 신청서에 설명된 전용 전향적 관찰 연구는 당뇨병 전증 실시간 위험 예측을 위해 개발된 기계 학습 PIML 알고리즘을 검증하기 위한 데이터 수집 목적으로 대사 위험 요소(과체중 및 비만 등급 I)를 가진 성인 참가자를 모집하는 라트비아에서 수행됩니다.

데이터 수집에는 세 가지 주요 목적이 있습니다. I. in-silico MT2D 모델을 위한 입력 데이터:

시뮬레이션의 입력에는 다음과 같은 개별 시작 매개변수가 포함됩니다: 성별(남/여); 무게; 키; 신체 활동 세션 수(0, 1, 2, 3); 신체 활동 기간(30, 60, 90분); %VO2max로 나타낸 강도(40, 60); 하루 3끼 식사; 각 식사에는 탄수화물(낮음, 중간, 높음), 단백질(낮음, 중간, 높음) 및 지방(낮음, 중간, 높음)이 지정되어 있습니다.

II. MT2D 출력 검증: 모델의 시뮬레이션 수치 출력에는 다음이 포함됩니다.

1) 염증 지표(8시간마다 기록): B세포(B-1, B-2), PBL, TH(Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP( 수, 부피), IgM, IgG(IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, 렙틴;

a) 대사 결과(1분마다 기록): 동맥 농도(glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); 장기(22개 대사물질); 호르몬(인슐린, 글루카곤, 에피네프린), 공복 혈당; 출현율(포도당, 알라닌, 트리글리세리드), 총 일일 에너지 균형; %VO2최대; 인체측정학적 측정: BW, BMI, 체지방량, 제지방량.

III. 물리 기반 기계 학습(PIML) 알고리즘의 훈련/검증을 위한 데이터: 인구통계 데이터; 건강 관련 데이터 라이프스타일 데이터(예: 음식 소비 데이터 및 신체 활동 데이터) 웨어러블 센서를 통한 지속적인 섭취(지속적인 혈당 모니터링(CGM 및 신체 활동 추적기, 예: Fitbit Charge 5, EDIBit.)) 스마트워치 및 피트니스/활동 추적기(예: Fitbit, Fibion, Apple Watch)와 같은 장치에는 신체 활동, 심박수, 수면 패턴을 비롯한 다양한 건강 지표를 추적할 수 있는 센서가 장착되어 있으며 점점 더 혈당 모니터링도 가능해지고 있습니다. (비침습적 연속 혈당 모니터링은 아직 개발 중입니다.) (20,21) 이 데이터는 개인 건강의 패턴과 추세를 식별하는 데 사용될 수 있으며, 이는 당뇨병/당뇨병 전단계의 조기 발견에 도움이 될 수 있습니다. (22) 기계학습(ML) 모델은 다양한 위험 요인을 분석하고 결과를 예측함으로써 조기 발견을 향상시키는 잠재력을 보여줍니다. 그러나 이러한 모델이 의료 시스템 및 임상 실습에 통합되기 전에 엄격하게 평가되어야 합니다. 이러한 평가를 위한 가장 강력한 방법 중 하나는 종단적 코호트를 사용한 외부 검증을 통한 것입니다. (23-26) 임상 연구 중에 참가자는 데이터를 수집하고 사용자 지원 및 후속 조치를 제공하기 위해 참가자에게 자동 음성 통화를 하는 데 사용할 수 있는 디지털 보조 장치의 지원을 받을 수 있습니다. 디지털 보조 장치는 미리 정의된 대화(시험 직원이 설계)를 사용하고 참가자의 음성 응답은 시험 데이터베이스에 텍스트/데이터로 기록됩니다. 디지털 보조 장치의 기능은 설문지, 웨어러블 기기, 메시징, 일반 전화 통화와 같은 다른 데이터 캡처 방법을 보완하는 것으로 간주됩니다.

참가자 중 일부는 연구 전용 e-SIM(다른 휴대폰 사용을 피하기 위해)을 받게 되며, 이 번호로 디지털 보조 장치가 참가자에게 전화를 걸 수 있습니다. 참가자는 디지털 보조 장치가 사용하는 가입자 번호를 통보받게 되어 수신 전화를 인식하고 개인적 선택에 따라 전화를 수락하거나 거부할지 자유롭게 결정할 수 있습니다. 참가자는 언제든지 이 자동화된 서비스를 중지할 수 있습니다.

임상 연구 중에 참가자는 사람들이 임상 연구를 더 잘 준수할 수 있도록 디지털 보조자의 지원을 받을 수 있습니다.

참가자 중 일부는 연구 전용 e-SIM(다른 휴대폰 사용을 피하기 위해)을 받게 되며, 이 번호로 디지털 보조 장치가 참가자에게 전화를 걸 수 있습니다. 참가자는 디지털 보조 장치가 사용하는 가입자 번호를 통보받게 되어 수신 전화를 인식하고 개인적 선택에 따라 전화를 수락하거나 거부할지 자유롭게 결정할 수 있습니다. 참가자는 언제든지 이 자동화된 서비스를 중지할 수 있습니다.

일정 및 발의자: 연구는 15개월 동안 진행됩니다. 이 기간 동안 75명의 개인을 4개월 동안 추적 관찰하게 됩니다. 채용은 연구 기간과 병행하여 2024년 1월부터 2025년 3월까지 진행됩니다.

피험자 식별: 참가자 사전 동의서에 서명한 각 참가자에 대해 조사자는 고유한 두 글자와 세 자리 참가자 식별 번호를 할당해야 합니다.

모든 문서, 양식 및 데이터(생체 재료(소변, 혈액 및 대변 샘플 포함) 포함) 파일에는 이 참가자 ID가 태그로 지정됩니다. 적격 여부에 관계없이 각 참가자는 심사 및 등록 로그에 기록됩니다.

데이터 관리: 참가자의 데이터는 eCRF에 입력됩니다. eCRF는 프로젝트 컨소시엄 파트너인 Spindox Labs 및 CheckHealth에서 제공합니다. eCRF는 라트비아 대학교 직원이 관리합니다. 모든 연구 데이터는 eCRF에 캡처되고 모니터로 모니터링됩니다. 모든 프로세스는 표준 운영 절차(SOP)에 따라 처리됩니다.

웨어러블 센서 및 원격 지원 설문지에서 수집된 데이터는 프로젝트 기간 동안 LinkWatch 클라우드 기반 스토리지에서 관리됩니다. 여기에는 GDPR 및 CHK 보안 정책에 따른 정기적인 백업 절차 및 보안 조항이 포함됩니다. 보안 정책은 스웨덴 비상대책기구(Reg. 2016/679/UE), ISO/IEEE 27000을 따릅니다.

정보를 제공받은 양식을 제외하고 설문지의 종이 양식은 사용되지 않습니다. 동의서는 라트비아 대학교 보관소에 보관됩니다.

다량 영양소 섭취량은 3일간의 음식 일기를 통해 얻습니다. 이는 다양한 방식으로 제공될 것입니다. 즉, Finelli 데이터베이스를 마무리하여 다량 영양소 데이터베이스를 초기화하고, 포장 식품에 대한 공개 식품 정보를 사용합니다. 한편 참가자들은 3일 동안 음식 일기를 손으로 작성하여 정보를 두 배로 늘려야 합니다.

방문 1 및 방문 3 음식 빈도 설문지 및 각 방문에서 24시간 회상을 얻을 것입니다. 신체 활동은 시중에서 판매되는 FitBit Charge 5 추적기를 사용하여 추적됩니다.

1차 방문과 2차 방문 사이에는 구체적인 권장 사항이 제공되지 않습니다. 이 단계는 참가자의 현재 생활방식 요인을 정확하게 평가하기 위한 데이터 수집 기간이 될 것입니다. 수집된 데이터의 다양성을 높이기 위해 2차 방문 시 참가자에게 신체 활동 및 건강한 식단에 대한 권장 사항이 제공됩니다. 이러한 처방은 관련 WHO 지침에 부합하며 배포 자료에 요약되어 있습니다.

제2형 당뇨병 환자의 경우 규칙적인 운동은 인슐린 민감성과 분비를 증가시켜 포도당 내성을 향상시킵니다. 단 한 번의 운동만으로도 인슐린 민감성을 향상시킬 수 있는 반면, T2DM 환자의 췌장 기능을 개선하려면 장기간의 운동이 필요하다는 사실이 주목됩니다. 마이오카인은 운동에 대한 대사적 적응에 관여하는 누화 기관 매개자로 제안된 골격근, 지방 조직, 간, 내장 등에서 분비되는 인자입니다. IL-6, IL-2, IL-10, 렙틴은 PIML 검증 목적으로 평가됩니다.

세 번의 코호트 방문(방문 1, 방문 2 및 방문 3)에서 등록된 환자의 혈액 샘플을 수집하고 초기에 처리하여 혈장 샘플을 얻고 모집 현장에서 일시적으로(-80°C에서) 보관합니다(아래 혈액 샘플 처리 참조). 선적하기 전에).

혈장 샘플은 이탈리아 트리에스테 바소비차에 있는 프로젝트 파트너 Italian Liver Foundation(FIF)으로 배송됩니다. FIF에서 혈장 샘플은 온도(-80°C) 및 접근 통제형 냉동고에 10년 동안 보관됩니다.

FIF에서는 배치된 샘플을 냉동 해제한 후 추가 처리하여 혈장 인터류킨(IL-2, IL-6, IL-10 및 렙틴) 존재비를 결정합니다.

연구 현장에서 임상 혈액 검사를 결정하고 추가 바이오마커 분석 및 라트비아 대학의 보존을 위해 FIF로 샘플을 전송하기 위해 혈액을 수집합니다.

참가자는 집에서 대변 샘플을 수집합니다(각각 첫 번째 방문과 두 번째 방문에서 두 개의 샘플을 함께 수집). 분변 샘플 수집의 주요 목표는 오래 지속되는 PRAESIIDIUM 바이오뱅크를 만드는 것입니다. 다음 순간에는 미생물 분석을 위해 대변 샘플이 처리될 수 있습니다. 지역 병원에 도착한 후 샘플은 처리될 때까지 -80°C에서 냉동되어야 합니다. 추가 처리 - 추가 자금이 있는 경우(이탈리아 Fondazione Italiana Fegato ONLUS).