Sviluppo di un algoritmo PI-ML per la previsione del rischio in tempo reale di sviluppare il pre-diabete (PRAESIIDIUM)

Le malattie non trasmissibili (NCD) come il cancro, le malattie cardiovascolari e il diabete rappresentano il 74% del carico di malattie a livello globale e sono le principali cause di morti premature prevenibili. (1,2).

Il diabete è una malattia non comunicabile cronica caratterizzata da elevati livelli di glucosio nel sangue. Nel 2021, la prevalenza del diabete in Europa era di 1 adulto su 11 (61 milioni), una cifra destinata a salire a 69 milioni entro il 2045. (3) La gestione e il trattamento globale del diabete costano 988 miliardi di dollari nel 2021. Nonostante queste spese, il diabete rimane la terza causa di morte, con 6,7 milioni di decessi, di cui 1,1 milioni solo in Europa. Tra i diversi tipi, il diabete di tipo 2 (T2D) comprende il 90% dei casi totali di diabete e si presenta principalmente in età adulta. (3,4) I fattori di rischio per il T2D comprendono la predisposizione genetica, la storia familiare, la sindrome metabolica, l'obesità, l'inattività fisica, l'età e l'etnia. Ci sono 541 milioni di adulti in tutto il mondo con ridotta tolleranza al glucosio (IGT), un fattore di rischio significativo per il T2D. (5,6) L'IGT e l'alterazione del glucosio a digiuno (IFG) rappresentano condizioni intermedie all'interno della "transizione da sano a T2D" e sono sintomi di prediabete. (7,8) In particolare, il prediabete rappresenta una condizione in fase iniziale che può essere invertita. Gli studi dimostrano che la progressione del T2D può essere ridotta di circa il 58% entro tre anni attraverso modifiche dello stile di vita. Si raccomanda un'attività fisica di 30-54 minuti almeno 2-5 giorni alla settimana, nonché una dieta sana. (9) Sono stati compiuti sforzi per sviluppare modelli di previsione del rischio di diabete non invasivi basati su parametri clinicamente disponibili. (10) L'insorgenza del T2D coinvolge meccanismi complessi e multiscala a partire dai livelli molecolari, tissutali e organici, portando a disfunzioni nei processi fisiologici. I biomarcatori dell’infiammazione cronica svolgono un ruolo significativo nella patogenesi del T2D. Riconoscere questo approccio multilivello è un passo verso la diagnosi personalizzata della malattia. Tuttavia, permangono sfide legate alla modellazione della “transizione da sano a prediabete” sia dal punto di vista del caso di studio che da quello metodologico. (5,13,14) L'obiettivo di questo progetto è lo sviluppo di uno strumento prototipo, finalizzato alla previsione in tempo reale del rischio prediabetico. Questo strumento incorporerà una serie di modelli matematici specifici per il paziente che simulano il metabolismo, la produzione di ormoni del pancreas, i metaboliti del microbioma, i processi infiammatori e la risposta del sistema immunitario. Questi modelli sono stati inizialmente sviluppati durante il progetto FP7 MISSION-T2D e ulteriormente sviluppati nell'implementazione di un modello integrato, multilivello e specifico per il paziente, che incorpora dati genetici, metabolici e nutrizionali per la simulazione e la previsione dei processi metabolici e infiammatori nel esordio e progressione del T2D. (14-18) L'algoritmo di previsione utilizzerà un approccio di "apprendimento automatico informato sulla fisica" (PIML), combinando un set di dati completo proveniente da studi clinici esistenti e nuovi, con l'immissione continua di dati attraverso sensori indossabili. (19) L'algoritmo finale sarà ospitato su una piattaforma basata sul web dove sia i professionisti medici che i pazienti potranno inserire dati provenienti da più fonti.

Uno studio osservazionale prospettico dedicato descritto in questa domanda sarà condotto in Lettonia reclutando partecipanti adulti con fattori di rischio metabolico - sovrappeso e obesità di grado I, ai fini della raccolta dati per convalidare l'algoritmo PIML di apprendimento automatico sviluppato per la previsione del rischio pre-diabete in tempo reale.

Le raccolte dati hanno tre scopi principali: I. Dati di input per il modello MT2D in silico:

L'input delle simulazioni include i seguenti parametri iniziali discreti: genere (M/F); peso; altezza; numero di sessioni di attività fisica (0, 1, 2, 3); durata dell'attività fisica (30, 60, 90 min); intensità in termini di % VO2max (40, 60); 3 pasti al giorno; in ogni pasto vengono specificati i carboidrati (bassi, medi, alti), le proteine ​​(bassi, medi, alti) ed i grassi (bassi, medi, alti).

II. Convalida degli output MT2D: i valori numerici di output delle simulazioni dal modello includono:

1) Marcatori di infiammazione (registrati ogni 8 ore): cellule B (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( numero, volume), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, leptina;

a) Risultati metabolici (registrati ogni minuto): concentrazioni arteriose (glu, pyr, lac, ala, gliy, FFA, tgl, O2, CO2); organi (22 metaboliti); ormoni (insulina, glucagone, epinefrina); glucosio a digiuno; tasso di comparsa (glucosio, alanina, trigliceridi); bilancio energetico totale giornaliero; %VO2max; misure antropometriche: BW, BMI, massa grassa, massa magra.

III. Dati per l'addestramento/convalida dell'algoritmo di apprendimento automatico informato sulla fisica (PIML): dati demografici; Dati relativi alla salute; Dati sullo stile di vita (ad esempio, dati sul consumo di cibo e dati sull'attività fisica); ingestione continua attraverso sensori indossabili (Monitoraggio continuo del glucosio (CGM e tracker dell'attività fisica es. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Questi dispositivi, come smartwatch e tracker di fitness/attività (ad esempio Fitbit, Fibion, Apple Watch), sono dotati di sensori in grado di monitorare una varietà di parametri di salute, tra cui l'attività fisica, la frequenza cardiaca, il sonno e, sempre più spesso, anche il monitoraggio del glucosio. (il monitoraggio continuo non invasivo del glucosio è ancora in fase di sviluppo). (20,21) Questi dati possono essere utilizzati per identificare modelli e tendenze nella salute di una persona, il che può aiutare nella diagnosi precoce del diabete/prediabete. (22) I modelli di apprendimento automatico (ML) mostrano il potenziale nel migliorare la diagnosi precoce analizzando vari fattori di rischio e prevedendo i risultati. Tuttavia, prima che questi modelli siano integrati nei sistemi sanitari e nelle pratiche cliniche, devono essere valutati rigorosamente. Uno dei metodi più robusti per tale valutazione è attraverso la convalida esterna utilizzando coorti longitudinali. (23-26) Durante lo studio clinico, i partecipanti possono essere supportati da un assistente digitale che può essere utilizzato per effettuare chiamate vocali automatiche ai partecipanti per raccogliere dati e fornire supporto e follow-up all'utente. L'assistente digitale utilizza dialoghi predefiniti (progettati dal personale dello studio) e le risposte vocali dei partecipanti vengono registrate come testo/dati nel database dello studio. La funzione dell'assistente digitale è considerata complementare ad altri metodi di acquisizione dei dati come questionari, dispositivi indossabili, messaggistica, telefonate regolari.

Un sottoinsieme di partecipanti riceverà una e-SIM dedicata allo studio (per evitare di utilizzare un altro telefono cellulare), sul quale numero il partecipante potrà essere chiamato dall'assistente digitale. I partecipanti verranno informati del numero di abbonato utilizzato dall'assistente digitale, in modo che possano riconoscere le chiamate in arrivo e decidere liberamente se accettarle o rifiutarle, secondo una scelta personale. I partecipanti potranno interrompere questo servizio automatizzato in qualsiasi momento.

Durante lo studio clinico, i partecipanti possono essere supportati da un assistente digitale per aiutare le persone a rispettare meglio lo studio clinico.

Un sottoinsieme di partecipanti riceverà una e-SIM dedicata allo studio (per evitare di utilizzare un altro telefono cellulare), sul quale numero il partecipante potrà essere chiamato dall'assistente digitale. I partecipanti verranno informati del numero di abbonato utilizzato dall'assistente digitale, in modo che possano riconoscere le chiamate in arrivo e decidere liberamente se accettarle o rifiutarle, secondo una scelta personale. I partecipanti potranno interrompere questo servizio automatizzato in qualsiasi momento.

Cronologia e probandi: lo studio durerà 15 mesi. Durante questo periodo, 75 persone saranno seguite per 4 mesi. Il reclutamento avrà luogo da gennaio 2024 a marzo 2025, parallelamente al periodo di studio.

Identificazione del soggetto: per ciascun partecipante che ha firmato il modulo di consenso informato del partecipante, lo sperimentatore deve assegnare un numero di identificazione del partecipante univoco di due lettere e tre cifre.

Tutti i documenti, i moduli e i file di dati (inclusi biomateriali - campioni di urina, sangue e feci) verranno contrassegnati con questo ID partecipante. Ciascun partecipante, idoneo e non idoneo, sarà documentato nel registro di screening e iscrizione.

Gestione dati: I dati dei partecipanti verranno inseriti in una eCRF. Una eCRF sarà fornita dai partner del consorzio del progetto Spindox Labs e CheckHealth. L'eCRF sarà mantenuta dal personale dell'Università della Lettonia. Tutti i dati dello studio verranno acquisiti nell'eCRF e monitorati dal monitor. Tutti i processi saranno gestiti in conformità con le procedure operative standard (SOP).

I dati raccolti da sensori indossabili e questionari teleassistiti saranno gestiti dall'archiviazione basata su cloud LinkWatch per l'intera durata del progetto. Ciò include procedure di backup regolari e disposizioni di sicurezza in conformità con il GDPR e la politica di sicurezza CHK. La politica di sicurezza si basa sul quadro raccomandato dall'Agenzia svedese di emergenza (Reg. 2016/679/UE), secondo la norma ISO/IEEE 27000.

Non verrà utilizzata la forma cartacea dei questionari, ad eccezione del modulo informato. Il modulo di consenso sarà conservato nell'archivio dell'Università della Lettonia.

L'assunzione alimentare di macronutrienti sarà ottenuta attraverso un diario alimentare di tre giorni. Ciò verrà fornito in diversi modi: inizializzando il database dei macronutrienti con il database Finelli finale, utilizzando Open food fact per gli alimenti confezionati. Nel frattempo ai partecipanti verrà chiesto di raddoppiare le informazioni, scrivendo manualmente un diario alimentare per tre giorni.

Nella visita 1 e nella visita 3 verrà ottenuto un questionario sulla frequenza alimentare e in ciascuna visita verrà ottenuto il ricordo di 24 ore. L'attività fisica verrà monitorata utilizzando un tracker FitBit Charge 5 disponibile in commercio.

Tra la visita 1 e la visita 2 non verranno fornite raccomandazioni specifiche. Questa fase servirà come periodo di raccolta dati per valutare accuratamente gli attuali fattori legati allo stile di vita dei partecipanti. Per fornire una maggiore diversità dei dati raccolti, durante la visita 2 verranno fornite ai partecipanti raccomandazioni per l'attività fisica e una dieta sana. Queste prescrizioni saranno in linea con le linee guida pertinenti dell'OMS e riassunte in materiali da distribuire.

Nei pazienti con T2DM, l’esercizio fisico regolare aumenta la sensibilità e la secrezione dell’insulina, migliorando la tolleranza al glucosio. È stato osservato che un singolo periodo di esercizio fisico può aumentare la sensibilità all’insulina, mentre l’esercizio a lungo termine è necessario per migliorare la funzione pancreatica nei pazienti con T2DM. Le miochine sono fattori secreti dal muscolo scheletrico, dal tessuto adiposo, dal fegato, dall'intestino, ecc., proposti come mediatori di organi coinvolti negli adattamenti metabolici all'esercizio. IL-6, IL-2, IL-10, leptina, saranno valutate ai fini della validazione PIML.

I campioni di sangue dei pazienti arruolati nelle tre visite di coorte (Visita 1, Visita 2 e Visita 3) verranno raccolti e inizialmente elaborati per ottenere campioni di plasma e conservati temporaneamente (a -80°C) dal sito di reclutamento (vedere sotto elaborazione dei campioni di sangue prima della spedizione).

I campioni di plasma verranno spediti alla Fondazione Italiana Fegato (FIF), partner del progetto, a Basovizza, Trieste (Italia). Presso la FIF, i campioni di plasma verranno conservati in un congelatore a temperatura (-80°C) e con accesso controllato per 10 anni.

Al FIF, i campioni lotti verranno scongelati e ulteriormente elaborati per determinare l'abbondanza plasmatica di interleuchine (IL-2, IL-6, IL-10 e leptina).

Il sangue verrà raccolto per la determinazione degli esami del sangue clinici nel sito di studio e per il trasferimento del campione alla FIF per ulteriori analisi e conservazione dei biomarcatori presso l'Università della Lettonia.

I partecipanti raccoglieranno i loro campioni fecali a casa (insieme due campioni - rispettivamente nella prima e nella seconda visita). L'obiettivo principale della raccolta di campioni fecali è quello di creare una biobanca PRAESIIDIUM di lunga durata. In un momento successivo, i campioni fecali potrebbero essere processati per l’analisi del microbioma. Dopo l'arrivo all'ospedale locale, il campione deve essere congelato a -80°C fino al momento del trattamento. Ulteriore elaborazione - previa disponibilità di fondi aggiuntivi (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italia).