Opracowanie algorytmu PI-ML do przewidywania w czasie rzeczywistym ryzyka rozwoju stanu przedcukrzycowego (PRAESIIDIUM)

Choroby niezakaźne, takie jak nowotwory, choroby układu krążenia i cukrzyca, stanowią 74% obciążenia chorobami na całym świecie i są głównymi przyczynami przedwczesnych zgonów, którym można zapobiec. (1,2).

Cukrzyca jest przewlekłą chorobą niezakaźną charakteryzującą się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. W 2021 r. częstość występowania cukrzycy w Europie wynosiła 1 na 11 osób dorosłych (61 mln), a według przewidywań do 2045 r. liczba ta wzrośnie do 69 mln. (3) Globalne zarządzanie i leczenie cukrzycy będzie kosztować 988 miliardów dolarów w 2021 roku. Pomimo tych wydatków cukrzyca pozostaje trzecią najczęstszą przyczyną zgonów, odpowiadając za 6,7 ​​miliona zgonów, z czego 1,1 miliona w samej Europie. Spośród różnych typów cukrzyca typu 2 (T2D) stanowi 90% wszystkich przypadków cukrzycy, ujawniając się głównie w wieku dorosłym. (3,4) Czynniki ryzyka T2D obejmują predyspozycje genetyczne, wywiad rodzinny, zespół metaboliczny, otyłość, brak aktywności fizycznej, wiek i pochodzenie etniczne. Na całym świecie 541 milionów dorosłych cierpi na nieprawidłową tolerancję glukozy (IGT), stanowiącą istotny czynnik ryzyka T2D. (5,6) IGT i nieprawidłowa glukoza na czczo (IFG) stanowią stany pośrednie w ramach „przejścia od zdrowia do T2D” i są objawami stanu przedcukrzycowego. (7,8) Warto zauważyć, że stan przedcukrzycowy stanowi stan na wczesnym etapie, który można odwrócić. Badania pokazują, że progresję T2D można zmniejszyć o około 58% w ciągu trzech lat poprzez modyfikację stylu życia. Zalecana jest aktywność fizyczna trwająca 30–54 minut przynajmniej 2–5 dni w tygodniu oraz zdrowa dieta. (9) Podjęto wysiłki w celu opracowania nieinwazyjnych modeli przewidywania ryzyka cukrzycy w oparciu o parametry dostępne klinicznie. (10) Początek T2D obejmuje złożone, wieloskalowe mechanizmy, począwszy od poziomu molekularnego, tkankowego i narządowego, prowadzące do dysfunkcji procesów fizjologicznych. Przewlekłe biomarkery zapalne odgrywają znaczącą rolę w patogenezie T2D. Dostrzeżenie tego wielopoziomowego podejścia jest krokiem w kierunku spersonalizowanej diagnozy choroby. Jednakże nadal istnieją wyzwania związane z modelowaniem „przejścia ze stanu zdrowia do stanu przedcukrzycowego” zarówno z perspektywy studium przypadku, jak i metodologii. (5,13,14) Celem tego projektu jest opracowanie prototypowego narzędzia, którego zadaniem będzie przewidywanie w czasie rzeczywistym ryzyka stanu przedcukrzycowego. Narzędzie to będzie zawierać szereg dostosowanych do potrzeb pacjenta modeli matematycznych symulujących metabolizm, produkcję hormonów trzustki, metabolity mikrobiomu, procesy zapalne i odpowiedź układu odpornościowego. Modele te zostały początkowo opracowane w ramach projektu MISSION-T2D 7PR, a następnie rozwinięte w celu wdrożenia zintegrowanego, wielopoziomowego i dostosowanego do potrzeb pacjenta modelu, obejmującego dane genetyczne, metaboliczne i żywieniowe na potrzeby symulacji i przewidywania procesów metabolicznych i zapalnych w organizmie. początek i progresja T2D. (14-18) Algorytm przewidywania będzie wykorzystywał podejście „uczenia maszynowego opartego na fizyce” (PIML), łącząc kompleksowy zestaw danych z zarówno istniejących, jak i nowych badań klinicznych, z ciągłym wprowadzaniem danych przez czujniki do noszenia. (19) Ostateczny algorytm będzie umieszczony na platformie internetowej, na której zarówno pracownicy służby zdrowia, jak i pacjenci będą mogli wprowadzać dane z wielu źródeł.

Specjalne prospektywne badanie obserwacyjne opisane we wniosku zostanie przeprowadzone na Łotwie, z rekrutacją dorosłych uczestników z metabolicznymi czynnikami ryzyka – nadwagą i otyłością I stopnia, do celów gromadzenia danych w celu walidacji opracowanego algorytmu PIML opartego na uczeniu maszynowym do przewidywania w czasie rzeczywistym ryzyka stanu przedcukrzycowego.

Zbieranie danych ma trzy główne cele: I. Dane wejściowe dla modelu in-silico MT2D:

Dane wejściowe do symulacji obejmują następujące dyskretne parametry początkowe: płeć (M/K); waga; wysokość; liczba sesji aktywności fizycznej (0, 1, 2, 3); czas trwania wysiłku fizycznego (30, 60, 90 min); intensywność w % VO2max (40, 60); 3 posiłki dziennie; w każdym posiłku wyszczególniono węglowodany (niski, średni, wysoki), białka (niski, średni, wysoki) i tłuszcze (niski, średni, wysoki).

II. Walidacja wyników MT2D: Wyjściowe wartości liczbowe symulacji z modelu obejmują:

1) Markery stanu zapalnego (rejestrowane co 8 godzin): komórki B (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( liczba, objętość), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, leptyna;

a) Wyniki metaboliczne (zapisywane co minutę): stężenia tętnicze (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); narządy (22 metabolity); hormony (insulina, glukagon, epinefryna); glukoza na czczo; szybkość pojawiania się (glukoza, alanina, trójglicerydy); całkowity dzienny bilans energetyczny; %VO2maks.; pomiary antropometryczne: BW, BMI, masa tłuszczowa, masa beztłuszczowa.

III. Dane do szkolenia/walidacji algorytmu uczenia maszynowego opartego na fizyce (PIML): dane demograficzne; Dane dotyczące zdrowia; Dane dotyczące stylu życia (np. dane dotyczące spożycia żywności i dane dotyczące aktywności fizycznej); ciągłe przyjmowanie za pomocą czujników do noszenia (ciągłe monitorowanie poziomu glukozy (CGM i moduł śledzący aktywność fizyczną, np. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Urządzenia te, takie jak smartwatche i urządzenia do śledzenia kondycji/aktywności (np. Fitbit, Fibion, Apple Watch), są wyposażone w czujniki, które mogą śledzić różne wskaźniki zdrowotne, w tym aktywność fizyczną, tętno, wzorce snu, a coraz częściej także monitorują poziom glukozy (nieinwazyjne metody ciągłego monitorowania glikemii są wciąż w fazie rozwoju). (20,21) Dane te można wykorzystać do identyfikacji wzorców i trendów w zdrowiu danej osoby, co może pomóc we wczesnym wykryciu cukrzycy/stanu przedcukrzycowego. (22) Modele uczenia maszynowego (ML) wykazują potencjał w zakresie poprawy wczesnego wykrywania poprzez analizę różnych czynników ryzyka i przewidywanie wyników. Zanim jednak modele te zostaną włączone do systemów opieki zdrowotnej i praktyk klinicznych, należy je rygorystycznie ocenić. Jedną z najsolidniejszych metod takiej oceny jest walidacja zewnętrzna z wykorzystaniem kohort podłużnych. (23-26) Podczas badania klinicznego uczestnicy mogą być wspierani przez asystenta cyfrowego, którego można używać do wykonywania automatycznych połączeń głosowych z uczestnikami w celu gromadzenia danych oraz zapewniania użytkownikowi wsparcia i działań następczych. Cyfrowy asystent korzysta z predefiniowanych dialogów (zaprojektowanych przez personel prowadzący badanie), a odpowiedzi głosowe uczestników są rejestrowane jako tekst/dane w próbnej bazie danych. Funkcja asystenta cyfrowego jest uważana za uzupełnienie innych metod gromadzenia danych, takich jak kwestionariusze, urządzenia do noszenia, przesyłanie wiadomości, regularne rozmowy telefoniczne.

Część uczestników otrzyma dedykowaną do badania kartę e-SIM (aby uniknąć korzystania z innego telefonu komórkowego), pod numer, na który uczestnik będzie mógł zadzwonić za pomocą cyfrowego asystenta. Uczestnicy zostaną poinformowani o numerze abonenta, z którego korzysta cyfrowy asystent, dzięki czemu będą mogli rozpoznać jego połączenia przychodzące i swobodnie decydować o ich przyjęciu lub odrzuceniu, według własnego wyboru. Uczestnicy będą mogli w dowolnym momencie zatrzymać tę zautomatyzowaną usługę.

Podczas badania klinicznego uczestnicy mogą być wspierani przez asystenta cyfrowego, aby pomóc uczestnikom lepiej przestrzegać warunków badania klinicznego.

Część uczestników otrzyma dedykowaną do badania kartę e-SIM (aby uniknąć korzystania z innego telefonu komórkowego), pod numer, na który uczestnik będzie mógł zadzwonić za pomocą cyfrowego asystenta. Uczestnicy zostaną poinformowani o numerze abonenta, z którego korzysta cyfrowy asystent, dzięki czemu będą mogli rozpoznać jego połączenia przychodzące i swobodnie decydować o ich przyjęciu lub odrzuceniu, według własnego wyboru. Uczestnicy będą mogli w dowolnym momencie zatrzymać tę zautomatyzowaną usługę.

Harmonogram i prawdopodobni: Badanie potrwa 15 miesięcy. W tym okresie 75 osób będzie obserwowanych przez 4 miesiące. Rekrutacja będzie odbywać się w okresie od stycznia 2024 r. do marca 2025 r., równolegle z okresem studiów.

Identyfikacja podmiotu: Każdemu uczestnikowi, który podpisał Formularz świadomej zgody uczestnika, osoba przeprowadzająca badanie musi przydzielić unikalny dwuliterowy i trzycyfrowy numer identyfikacyjny uczestnika.

Wszystkie dokumenty, formularze i dane (w tym biomateriały – próbki moczu, krwi i kału) zostaną oznaczone tym identyfikatorem uczestnika. Każdy uczestnik, kwalifikujący się i nieuprawniony, zostanie udokumentowany w Dzienniku kontroli i rejestracji.

Zarządzanie danymi: Dane uczestników zostaną wprowadzone do eCRF. System eCRF zostanie dostarczony przez partnerów konsorcjum projektu Spindox Labs i CheckHealth. System eCRF będzie prowadzony przez pracowników Uniwersytetu Łotewskiego. Wszystkie dane z badania zostaną zapisane w eCRF i monitorowane przez monitor. Wszystkie procesy będą realizowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP).

Dane zebrane z czujników do noszenia i zdalnie wspomaganych kwestionariuszy będą zarządzane przez chmurę LinkWatch przez cały czas trwania projektu. Obejmuje to regularne procedury tworzenia kopii zapasowych i przepisy bezpieczeństwa zgodnie z RODO i polityką bezpieczeństwa CHK. Polityka bezpieczeństwa opiera się na ramach zalecanych przez Szwedzką Agencję Awaryjną (Rozp. 2016/679/UE), zgodnie z normą ISO/IEEE 27000.

Nie będą stosowane żadne papierowe formularze kwestionariuszy, z wyjątkiem formularza świadomego. Formularz zgody będzie przechowywany w archiwum Uniwersytetu Łotewskiego.

Spożycie makroskładników odżywczych będzie ustalane poprzez trzydniowy dzienniczek żywienia. Będzie to zapewnione na różne sposoby - inicjując bazę danych makroskładników za pomocą bazy danych Finish Finelli, korzystając z Open Food Facts dla żywności pakowanej. W międzyczasie uczestnicy zostaną poproszeni o powtórzenie informacji poprzez ręczne pisanie dziennika posiłków przez trzy dni.

Podczas wizyty 1 i wizyty 3 kwestionariusz częstotliwości posiłków oraz przy każdej wizycie zostanie uzyskana informacja o 24-godzinnym okresie wizyty. Aktywność fizyczna będzie śledzona za pomocą dostępnego na rynku trackera FitBit Charge 5.

Pomiędzy wizytą 1 a wizytą 2 szczegółowe zalecenia nie będą podawane. Ta faza będzie służyć jako okres gromadzenia danych w celu dokładnej oceny aktualnych czynników stylu życia uczestników. Aby zapewnić większą różnorodność zebranych danych, podczas wizyty 2 uczestnicy otrzymają zalecenia dotyczące aktywności fizycznej i zdrowej diety. Te recepty będą zgodne z odpowiednimi wytycznymi WHO i podsumowane w rozdawanych materiałach.

U pacjentów z T2DM regularne ćwiczenia zwiększają wrażliwość i wydzielanie insuliny, poprawiając tolerancję glukozy. Należy zauważyć, że pojedynczy wysiłek fizyczny może zwiększyć wrażliwość na insulinę, natomiast u pacjentów z T2DM do poprawy funkcji trzustki wymagane są długotrwałe ćwiczenia. Miokiny to czynniki wydzielane przez mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową, wątrobę, jelita itp., proponowane jako mediatory narządów pośredniczące w adaptacji metabolicznej do wysiłku fizycznego. IL-6, IL-2, IL-10, leptyna będą oceniane dla celów walidacji PIML.

Próbki krwi od włączonych pacjentów podczas trzech wizyt kohortowych (wizyta 1, wizyta 2 i wizyta 3) zostaną pobrane i wstępnie przetworzone w celu uzyskania próbek osocza i tymczasowo przechowywane (w temperaturze -80°C) w ośrodku rekrutacyjnym (patrz poniżej przetwarzanie próbek krwi przed wysyłką).

Próbki osocza zostaną wysłane do partnera projektu Italian Liver Foundation (FIF) w Basovizza w Trieście (Włochy). W FIF próbki osocza będą przechowywane w zamrażarce o temperaturze (-80°C) i kontrolowanym dostępie przez 10 lat.

W FIF próbki zbiorcze zostaną rozmrożone i poddane dalszemu przetwarzaniu w celu określenia zawartości interleukin w osoczu (IL-2, IL-6, IL-10 i leptyny).

Krew zostanie pobrana w celu wykonania klinicznych badań krwi w ośrodku badawczym oraz w celu przesłania próbki do FIF w celu dalszej analizy biomarkerów i konserwacji na Uniwersytecie Łotewskim.

Uczestnicy będą pobierać próbki kału w domu (łącznie po dwie próbki – odpowiednio podczas pierwszej i drugiej wizyty). Podstawowym celem pobierania próbek kału jest utworzenie trwałego biobanku PRAESIIDIUM. W następnej chwili próbki kału mogą zostać poddane analizie mikrobiomu. Po przybyciu do lokalnego szpitala próbkę należy zamrozić w temperaturze -80°C do czasu przetworzenia. Dalsze przetwarzanie – w miarę dostępności dodatkowych środków (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Włochy).