Vývoj PI-ML algoritmu pro predikci rizika v reálném čase pro rozvoj prediabetu (PRAESIIDIUM)

Nepřenosné nemoci (NCD), jako je rakovina, kardiovaskulární onemocnění a diabetes, představují 74 % celosvětové zátěže nemocí a jsou hlavními příčinami předčasných úmrtí, kterým lze předejít. (1,2).

Diabetes je chronické NCD charakterizované zvýšenými hladinami glukózy v krvi. V roce 2021 byla prevalence diabetu v Evropě 1 z 11 dospělých (61 milionů), přičemž se předpokládá, že do roku 2045 toto číslo vzroste na 69 milionů. (3) Globální management a léčba diabetu stála v roce 2021 988 miliard dolarů. Navzdory těmto výdajům zůstává cukrovka třetí hlavní příčinou úmrtí, která má na svědomí 6,7 milionu úmrtí, přičemž 1,1 milionu z nich jen v Evropě. Mezi různými typy tvoří diabetes typu 2 (T2D) 90 % všech případů diabetu, které se primárně objevují v dospělosti. (3,4) Mezi rizikové faktory T2D patří genetická predispozice, rodinná anamnéza, metabolický syndrom, obezita, fyzická nečinnost, věk a etnický původ. Na celém světě je 541 milionů dospělých s poruchou glukózové tolerance (IGT), což je významný rizikový faktor pro T2D. (5,6) IGT a Impaired Fasting Glucose (IFG) představují přechodné stavy v rámci „healthy-to-T2D transition“ a jsou symptomy prediabetu. (7,8) Prediabetes představuje stav v časném stadiu, který lze zvrátit. Studie ukazují, že progresi T2D lze snížit přibližně o 58 % během tří let úpravou životního stylu. Doporučuje se fyzická aktivita 30-54 minut alespoň 2-5 dní v týdnu, stejně jako zdravá strava. (9) Bylo vynaloženo úsilí na vývoj neinvazivních modelů predikce rizika diabetu na základě klinicky dostupných parametrů. (10) Nástup T2D zahrnuje složité, víceúrovňové mechanismy počínaje molekulárními, tkáňovými a orgánovými úrovněmi, což vede k dysfunkci fyziologických procesů. Chronické zánětlivé biomarkery hrají významnou roli v patogenezi T2D. Rozpoznání tohoto víceúrovňového přístupu je krokem k personalizované diagnostice onemocnění. Zůstávají však problémy související s modelováním „přechodu ze zdravého na prediabetes“ jak z případové studie, tak z hlediska metodologie. (5,13,14) Cílem tohoto projektu je vývoj prototypového nástroje, zaměřeného na predikci prediabetického rizika v reálném čase. Tento nástroj bude zahrnovat řadu matematických modelů specifických pro pacienta, které simulují metabolismus, produkci hormonů slinivky břišní, metabolity mikrobiomů, zánětlivé procesy a reakci imunitního systému. Tyto modely byly původně vyvinuty během projektu FP7 MISSION-T2D a dále se rozvinuly do implementace integrovaného, ​​víceúrovňového a pro pacienta specifického modelu, který zahrnuje genetická, metabolická a nutriční data pro simulaci a predikci metabolických a zánětlivých procesů v nástup a progrese T2D. (14-18) Predikční algoritmus bude využívat přístup „fyzikálně informovaného strojového učení“ (PIML), který kombinuje komplexní soubor dat ze stávajících i nových klinických studií s nepřetržitým vstupem dat prostřednictvím nositelných senzorů. (19) Konečný algoritmus bude umístěn na webové platformě, kde budou moci lékaři i pacienti vkládat údaje z více zdrojů.

Specializovaná prospektivní observační studie popsaná v této přihlášce bude provedena v Lotyšsku s náborem dospělých účastníků s metabolickými rizikovými faktory – nadváhou a obezitou I. stupně, pro účely sběru dat pro ověření vyvinutého algoritmu strojového učení PIML pro predikci rizika v reálném čase před diabetem.

Sběr dat má tři hlavní účely: I. Vstupní data pro model in-silico MT2D:

Vstup do simulací zahrnuje následující diskrétní počáteční parametry: pohlaví (M/F); hmotnost; výška; počet sezení fyzické aktivity (0, 1, 2, 3); trvání záchvatu fyzické aktivity (30, 60, 90 min); intenzita ve vyjádření % VO2max (40, 60); 3 jídla denně; v každém jídle jsou specifikovány sacharidy (nízké, střední, vysoké), bílkoviny (nízké, střední, vysoké) a tuky (nízké, střední, vysoké).

II. Validace výstupů MT2D: Výstupní číselné hodnoty simulací z modelu zahrnují:

1) Markery zánětu (zaznamenávány každých 8 hodin): B-buňky (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( číslo, objem), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-lb, LPS, leptin;

a) Metabolické výsledky (zaznamenávány každou minutu): arteriální koncentrace (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); orgány (22 metabolitů); hormony (inzulín, glukagon, epinefrin); glukóza nalačno; rychlost vzhledu (glukóza, alanin, triglyceridy); celková denní energetická bilance; %VO2max; antropometrické míry: BW, BMI, tuková hmota, beztuková hmota.

III. Data pro trénování/validaci algoritmu fyzikálně informovaného strojového učení (PIML): demografická data; Data související se zdravím; údaje o životním stylu (např. údaje o spotřebě jídla a údaje o fyzické aktivitě); nepřetržité požívání prostřednictvím nositelných senzorů (Continuous Glucose Monitoring (CGM a tracker fyzické aktivity, např. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Tato zařízení, jako jsou chytré hodinky a sledovače fitness/aktivity (např. Fitbit, Fibion, Apple Watch), jsou vybaveny senzory, které mohou sledovat různé zdravotní metriky, včetně fyzické aktivity, srdeční frekvence, spánkových vzorců a stále častěji také pro monitorování glukózy. (neinvazivní kontinuální monitorování glukózy je stále ve vývoji). (20,21) Tato data mohou být použita k identifikaci vzorců a trendů ve zdraví člověka, což může pomoci s časnou detekcí diabetu/prediabetu. (22) Modely strojového učení (ML) vykazují potenciál pro zlepšení včasné detekce analýzou různých rizikových faktorů a předpovídáním výsledků. Než však budou tyto modely integrovány do systémů zdravotní péče a klinických praxí, musí být přísně vyhodnoceny. Jednou z nejrobustnějších metod takového hodnocení je externí validace pomocí longitudinálních kohort. (23-26) Během klinické studie mohou být účastníci podporováni digitálním asistentem, který může být použit k automatickému hlasovému volání účastníků za účelem shromažďování dat a poskytování uživatelské podpory a sledování. Digitální asistent používá předdefinované dialogy (navržené zkušebním personálem) a hlasové odpovědi účastníků se zaznamenávají jako text/data do zkušební databáze. Funkce digitálního asistenta je považována za doplněk k dalším metodám sběru dat, jako jsou dotazníky, nositelná zařízení, zasílání zpráv, běžné telefonní hovory.

Podskupina účastníka obdrží e-SIM určenou pro studium (aby se zabránilo používání jiného mobilního telefonu), na které číslo může účastník zavolat digitální asistent. Účastníci budou informováni o účastnickém čísle používaném digitálním asistentem, aby mohli rozpoznat jeho příchozí hovory a svobodně se rozhodnout, zda je přijmou nebo odmítnou, podle osobní volby. Účastníci budou moci tuto automatizovanou službu kdykoli zastavit.

Během klinické studie mohou být účastníci podporováni digitálním asistentem, který lidem pomůže lépe vyhovět klinické studii.

Podskupina účastníka obdrží e-SIM určenou pro studium (aby se zabránilo používání jiného mobilního telefonu), na které číslo může účastník zavolat digitální asistent. Účastníci budou informováni o účastnickém čísle používaném digitálním asistentem, aby mohli rozpoznat jeho příchozí hovory a svobodně se rozhodnout, zda je přijmou nebo odmítnou, podle osobní volby. Účastníci budou moci tuto automatizovanou službu kdykoli zastavit.

Časová osa a probandi: Studie bude probíhat po dobu 15 měsíců. Během tohoto období bude sledováno 75 jedinců po dobu 4 měsíců. Nábor bude probíhat od ledna 2024 do března 2025 souběžně s obdobím studia.

Identifikace subjektu: Každému účastníkovi, který podepsal formulář informovaného souhlasu účastníka, musí zkoušející přidělit jedinečné dvoupísmenné a třímístné identifikační číslo účastníka.

Všechny soubory dokumentů, formulářů a dat (včetně biomateriálů – vzorků moči, krve a stolice) budou označeny tímto ID účastníka. Každý účastník, způsobilý i nezpůsobilý, bude zdokumentován v protokolu prověřování a přihlášek.

Správa dat: Údaje účastníků budou vloženy do eCRF. eCRF poskytnou partneři projektového konsorcia Spindox Labs a CheckHealth. eCRF bude udržovat zaměstnanci Lotyšské univerzity. Všechna data studie budou zachycena v eCRF a monitorována monitorem. Všechny procesy budou řešeny v souladu se standardními operačními postupy (SOP).

Shromážděná data z nositelných senzorů a vzdáleně asistovaných dotazníků bude po celou dobu trvání projektu spravovat cloudové úložiště LinkWatch. To zahrnuje pravidelné zálohovací postupy a bezpečnostní ustanovení v souladu s GDPR a bezpečnostní politikou CHK. Bezpečnostní politika je založena na rámci doporučeném švédskou agenturou pro mimořádné události (reg. 2016/679/UE), podle ISO/IEEE 27000.

Nebudou používány žádné papírové formy dotazníků, kromě informované formy. Formulář souhlasu bude uložen v archivu na Lotyšské univerzitě.

Příjem potravy makroživin bude získán prostřednictvím třídenního stravovacího deníku. To bude zajištěno různými způsoby - inicializací databáze makroživin s konečnou databází Finelli, pomocí Open food facts pro balené potraviny. Mezitím budou účastníci požádáni o zdvojení informací, ručním psaním jídelního deníku po dobu tří dnů.

V dotazníku návštěvy 1 a návštěvy 3 a při každé návštěvě bude získáno 24hodinové stažení. Fyzická aktivita bude sledována pomocí komerčně dostupného sledovače FitBit Charge 5.

Mezi návštěvou 1 a návštěvou 2 nebudou poskytnuta konkrétní doporučení. Tato fáze bude sloužit jako období sběru dat pro přesné posouzení aktuálních faktorů životního stylu účastníků. Aby byla zajištěna větší rozmanitost shromážděných údajů, budou účastníkům na návštěvě 2 poskytnuta doporučení pro fyzickou aktivitu a zdravou stravu. Tyto předpisy budou v souladu s příslušnými pokyny WHO a budou shrnuty v rozdávaných materiálech.

U pacientů s T2DM pravidelné cvičení zvyšuje senzitivitu a sekreci inzulínu a zlepšuje glukózovou toleranci. Je třeba poznamenat, že jediná dávka cvičení může zvýšit citlivost na inzulín, zatímco ke zlepšení funkce slinivky u pacientů s T2DM je zapotřebí dlouhodobé cvičení. Myokiny jsou secernované faktory z kosterního svalstva, tukové tkáně, jater, střeva atd., které jsou navrženy jako zprostředkovatelé přeslechů orgánů zapojených do metabolických adaptací na cvičení. IL-6, IL-2, IL-10, leptin, budou hodnoceny pro účely validace PIML.

Vzorky krve od zapsaných pacientů při třech návštěvách kohorty (návštěva 1, návštěva 2 a návštěva 3) budou odebrány a zpočátku zpracovány pro získání vzorků plazmy a dočasně uloženy (při -80 °C) v místě náboru (viz níže zpracování vzorků krve před odesláním).

Vzorky plazmy budou odeslány partnerskému projektu Italian Liver Foundation (FIF) v Basovizza, Terst (Itálie). Ve FIF budou vzorky plazmy skladovány při teplotě (-80°C) a v mrazáku s kontrolovaným přístupem po dobu 10 let.

Na FIF budou dávkové vzorky rozmraženy a dále zpracovány, aby se stanovila plazmatická abundance interleukinů (IL-2, IL-6, IL-10 a leptin).

Krev bude odebrána pro stanovení klinických krevních testů na místě studie a pro přenos vzorku do FIF pro další analýzu biomarkerů a uchování na Lotyšské univerzitě.

Účastníci si odeberou vzorky stolice doma (dohromady dva vzorky - při první a druhé návštěvě). Primárním cílem odběru vzorků stolice je vytvoření dlouhodobé biobanky PRAESIIDIUM. V následujícím okamžiku mohou být vzorky stolice zpracovány pro analýzu mikrobiomů. Po příjezdu do místní nemocnice by měl být vzorek zmražen na -80 °C až do zpracování. Další zpracování - po dostupnosti dalších finančních prostředků (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Itálie).