Разработка алгоритма PI-ML для прогнозирования риска развития предиабета в реальном времени (PRAESIIDIUM)

Неинфекционные заболевания (НИЗ), такие как рак, сердечно-сосудистые заболевания и диабет, составляют 74% бремени болезней во всем мире и являются основными причинами предотвратимой преждевременной смертности. (1,2).

Диабет – это хроническое НИЗ, характеризующееся повышенным уровнем глюкозы в крови. В 2021 году распространенность диабета в Европе составила 1 из 11 взрослых (61 миллион), а к 2045 году эта цифра, по прогнозам, вырастет до 69 миллионов. (3) В 2021 году глобальное ведение и лечение диабета будет стоить 988 миллиардов долларов. Несмотря на эти расходы, диабет остается третьей по значимости причиной смертности, на которую приходится 6,7 миллиона смертей, из которых 1,1 миллиона приходится на одну только Европу. Среди различных типов диабет 2 типа (СД2) составляет 90% от общего числа случаев диабета, преимущественно манифестируя в зрелом возрасте. (3,4) Факторы риска СД2 включают генетическую предрасположенность, семейный анамнез, метаболический синдром, ожирение, отсутствие физической активности, возраст и этническую принадлежность. Во всем мире 541 миллион взрослых имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), что является значительным фактором риска развития СД2. (5,6) IGT и нарушение уровня глюкозы натощак (IFG) представляют собой промежуточные состояния в рамках «перехода от здорового состояния к СД2» и являются симптомами предиабета. (7,8) Примечательно, что предиабет представляет собой состояние на ранней стадии, которое можно обратить вспять. Исследования показывают, что прогрессирование СД2 можно снизить примерно на 58% в течение трех лет за счет изменения образа жизни. Рекомендуется физическая активность продолжительностью 30–54 минуты не менее 2–5 дней в неделю, а также здоровое питание. (9) Были предприняты усилия по разработке неинвазивных моделей прогнозирования риска диабета на основе клинически доступных параметров. (10) Возникновение СД2 включает в себя сложные, многомасштабные механизмы, начиная с молекулярного, тканевого и органного уровней, что приводит к дисфункции физиологических процессов. Биомаркеры хронического воспаления играют значительную роль в патогенезе СД2. Признание этого многоуровневого подхода является шагом на пути к персонализированной диагностике заболеваний. Однако остаются проблемы, связанные с моделированием «перехода от здорового состояния к преддиабету» как с точки зрения тематического исследования, так и с методологической точки зрения. (5,13,14) Целью этого проекта является разработка прототипа инструмента, направленного на прогнозирование предиабетического риска в режиме реального времени. Этот инструмент будет включать в себя ряд математических моделей, ориентированных на конкретного пациента, имитирующих метаболизм, выработку гормонов поджелудочной железы, метаболиты микробиома, воспалительные процессы и реакцию иммунной системы. Эти модели были первоначально разработаны в рамках проекта FP7 MISSION-T2D, а затем доработаны до реализации комплексной, многоуровневой и индивидуальной для пациента модели, включающей генетические, метаболические и пищевые данные для моделирования и прогнозирования метаболических и воспалительных процессов в организме. возникновение и прогрессирование СД2. (14-18) Алгоритм прогнозирования будет использовать подход «машинного обучения на основе физики» (PIML), сочетающий в себе полный набор данных как из существующих, так и из новых клинических испытаний, с непрерывным вводом данных через носимые датчики. (19) Окончательный алгоритм будет размещен на веб-платформе, где как медицинские работники, так и пациенты смогут вводить данные из нескольких источников.

Специальное проспективное обсервационное исследование, описанное в этой заявке, будет проведено в Латвии с набором взрослых участников с метаболическими факторами риска - избыточным весом и ожирением I степени, с целью сбора данных для проверки разработанного алгоритма PIML машинного обучения для прогнозирования риска преддиабета в режиме реального времени.

Сбор данных преследует три основные цели: I. Входные данные для модели MT2D in silico:

Входные данные моделирования включают в себя следующие дискретные начальные параметры: пол (М/Ж); масса; высота; количество сеансов физической активности (0, 1, 2, 3); продолжительность периода физической нагрузки (30, 60, 90 мин); интенсивность в % VO2max (40, 60); 3-разовое питание; в каждом приеме пищи указываются углеводы (низкое, среднее, высокое), белки (низкое, среднее, высокое) и жиры (низкое, среднее, высокое).

II. Проверка выходных данных MT2D: Выходные числовые значения моделирования из модели включают:

1) Маркеры воспаления (записываются каждые 8 ​​часов): B-клетки (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( количество, объем), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, ЛПС, лептин;

а) Метаболические исходы (записываются каждую минуту): артериальные концентрации (глю, пир, лак, ала, гли, СЖК, тгл, О2, СО2); органы (22 метаболита); гормоны (инсулин, глюкагон, адреналин); глюкоза натощак; норма появления (глюкоза, аланин, триглицериды); общий суточный энергетический баланс; %VO2макс; антропометрические показатели: масса тела, ИМТ, жировая масса, безжировая масса.

III. Данные для обучения/валидации алгоритма машинного обучения с учетом физики (PIML): демографические данные; данные, связанные со здоровьем; Данные об образе жизни (например, данные о потреблении пищи и данные о физической активности); постоянный прием пищи через носимые датчики (непрерывный мониторинг уровня глюкозы (CGM и трекер физической активности, например, Fitbit Charge 5, EDIBit.) Эти устройства, такие как умные часы и фитнес-трекеры/активности (например, Fitbit, Fibion, Apple Watch), оснащены датчиками, которые могут отслеживать различные показатели здоровья, включая физическую активность, частоту сердечных сокращений, режим сна и, все чаще, также мониторинг уровня глюкозы. (неинвазивный непрерывный мониторинг уровня глюкозы все еще находится в стадии разработки). (20,21) Эти данные можно использовать для выявления закономерностей и тенденций в состоянии здоровья человека, что может помочь в раннем выявлении диабета/предиабета. (22) Модели машинного обучения (МО) демонстрируют потенциал в улучшении раннего выявления за счет анализа различных факторов риска и прогнозирования результатов. Однако прежде чем эти модели будут интегрированы в системы здравоохранения и клиническую практику, их необходимо тщательно оценить. Одним из наиболее надежных методов такой оценки является внешняя проверка с использованием продольных когорт. (23-26) Во время клинического исследования участников может поддерживать цифровой помощник, который можно использовать для автоматических голосовых вызовов участникам для сбора данных и обеспечения поддержки пользователей и последующего наблюдения. Цифровой помощник использует заранее заданные диалоги (разработанные персоналом исследования), а голосовые ответы участников записываются в виде текста/данных в базу данных исследования. Функция цифрового помощника рассматривается как дополнение к другим методам сбора данных, таким как анкеты, носимые устройства, обмен сообщениями, обычные телефонные звонки.

Часть участников получит специальную электронную SIM-карту для исследования (чтобы избежать использования другого мобильного телефона), по номеру которой участнику может позвонить цифровой помощник. Участникам будет сообщен номер абонента, используемый цифровым помощником, чтобы они могли распознавать входящие вызовы и свободно решать, принимать или отклонять их по личному выбору. Участники смогут остановить эту автоматизированную услугу в любое время.

Во время клинического исследования участников может поддерживать цифровой помощник, который поможет людям лучше соблюдать условия клинического исследования.

Часть участников получит специальную электронную SIM-карту для исследования (чтобы избежать использования другого мобильного телефона), по номеру которой участнику может позвонить цифровой помощник. Участникам будет сообщен номер абонента, используемый цифровым помощником, чтобы они могли распознавать входящие вызовы и свободно решать, принимать или отклонять их по личному выбору. Участники смогут остановить эту автоматизированную услугу в любое время.

Сроки и пробанды: Исследование продлится 15 месяцев. В течение этого периода за 75 людьми будут наблюдать в течение 4 месяцев. Набор будет проходить с января 2024 года по март 2025 года, параллельно с периодом обучения.

Идентификация субъекта: каждому участнику, подписавшему форму информированного согласия участника, исследователь должен присвоить уникальный двухбуквенный и трехзначный идентификационный номер участника.

Все документы, формы и файлы данных (включая биоматериалы — образцы мочи, крови и стула) будут помечены этим идентификатором участника. Каждый участник, отвечающий критериям и не отвечающим критериям, будет задокументирован в журнале отбора и регистрации.

Управление данными: данные участников будут введены в электронные ИРК. Электронная ИРК будет предоставлена ​​партнерами консорциума проекта Spindox Labs и CheckHealth. eCRF будет поддерживаться сотрудниками Латвийского университета. Все данные исследования будут фиксироваться в электронной ИРК и контролироваться монитором. Все процессы будут осуществляться в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП).

Собранные данные с носимых датчиков и удаленные анкеты будут управляться облачным хранилищем LinkWatch в течение всего срока реализации проекта. Сюда входят регулярные процедуры резервного копирования и меры безопасности в соответствии с GDPR и политикой безопасности CHK. Политика безопасности основана на структуре, рекомендованной Шведским агентством по чрезвычайным ситуациям (рег. 2016/679/UE), в соответствии со стандартом ISO/IEEE 27000.

Никакие бумажные формы анкет не будут использоваться, кроме информированной формы. Форма согласия будет храниться в архиве Латвийского университета.

Потребление макронутриентов будет получено с помощью трехдневного дневника питания. Это будет осуществляться разными способами: инициализация базы данных макронутриентов с завершением базы данных Финелли, использование открытых фактов о пищевых продуктах для упакованных продуктов питания. Тем временем участников попросят удвоить информацию, написав вручную дневник питания в течение трех дней.

При посещении 1 и посещении 3 будет получен опросник по частоте приема пищи, а также при каждом посещении будут получены 24-часовые воспоминания. Физическую активность будут отслеживать с помощью имеющегося в продаже трекера FitBit Charge 5.

Между визитом 1 и визитом 2 конкретные рекомендации предоставляться не будут. Этот этап будет служить периодом сбора данных для точной оценки текущих факторов образа жизни участников. Чтобы обеспечить большее разнообразие собранных данных, во время визита 2 участникам будут предоставлены рекомендации по физической активности и здоровому питанию. Эти рекомендации будут согласованы с соответствующими рекомендациями ВОЗ и обобщены в раздаточных материалах.

У пациентов с СД2 регулярные физические упражнения повышают чувствительность и секрецию инсулина, улучшая толерантность к глюкозе. Отмечается, что однократная тренировка может повысить чувствительность к инсулину, тогда как для улучшения функции поджелудочной железы у пациентов с СД2 необходимы длительные упражнения. Миокины представляют собой факторы, секретируемые скелетными мышцами, жировой тканью, печенью, кишечником и т. д., которые предлагаются в качестве перекрестных органных медиаторов, участвующих в метаболической адаптации к физическим нагрузкам. IL-6, IL-2, IL-10, лептин будут оцениваться в целях проверки PIML.

Образцы крови от зарегистрированных пациентов во время трех визитов когорты (Визит 1, Визит 2 и Визит 3) будут собраны и первоначально обработаны для получения образцов плазмы и временно сохранены (при -80°C) в месте набора (см. ниже обработку образцов крови). перед отправкой).

Образцы плазмы будут отправлены партнеру проекта Italian Liver Foundation (FIF) в Басовиццу, Триест (Италия). В FIF образцы плазмы будут храниться в морозильной камере с контролируемым доступом при температуре (-80°C) в течение 10 лет.

В FIF образцы партий будут разморожены и подвергнуты дальнейшей обработке для определения содержания интерлейкинов в плазме (IL-2, IL-6, IL-10 и лептина).

Кровь будет собрана для определения клинических анализов крови на месте исследования и для передачи образцов в FIF для дальнейшего анализа биомаркеров и сохранения в Латвийском университете.

Участники соберут образцы фекалий дома (вместе два образца — при первом и втором посещении соответственно). Основная цель сбора образцов фекалий – создать долговременный биобанк PRAESIIDIUM. В следующий момент образцы фекалий могут быть обработаны для анализа микробиома. По прибытии в местную больницу образец следует заморозить при температуре -80°C до момента обработки. Дальнейшее оформление – при наличии дополнительных средств (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Италия).