Utvikling av PI-ML-algoritme for prediksjon av sanntidsrisiko for utvikling av pre-diabetes (PRAESIIDIUM)

Ikke-smittsomme sykdommer (NCD) som kreft, hjerte- og karsykdommer og diabetes representerer 74 % av sykdomsbyrden globalt og er de viktigste årsakene til for tidlig dødsfall som kan forebygges. (1,2).

Diabetes er en kronisk NCD preget av forhøyede blodsukkernivåer. I 2021 var prevalensen av diabetes i Europa 1 av 11 voksne (61 millioner), et tall anslått å stige til 69 millioner innen 2045. (3) Den globale behandlingen og behandlingen av diabetes kostet 988 milliarder dollar i 2021. Til tross for disse utgiftene er diabetes fortsatt den tredje ledende dødsårsaken, og står for 6,7 millioner dødsfall, med 1,1 millioner av disse i Europa alene. Blant de forskjellige typene utgjør type 2-diabetes (T2D) 90 % av de totale diabetestilfellene, hovedsakelig i voksen alder. (3,4) Risikofaktorer for T2D inkluderer genetisk predisposisjon, familiehistorie, metabolsk syndrom, fedme, fysisk inaktivitet, alder og etnisitet. Det er 541 millioner voksne over hele verden med nedsatt glukosetoleranse (IGT), en betydelig risikofaktor for T2D. (5,6) IGT og Impaired Fasting Glucose (IFG) representerer mellomliggende tilstander innenfor "sunn-til-T2D-overgangen" og er symptomer på prediabetes. (7,8) Spesielt representerer prediabetes en tilstand i tidlig stadium som kan reverseres. Studier viser at T2D-progresjon kan reduseres med omtrent 58 % innen tre år gjennom livsstilsendringer. Fysisk aktivitet på 30-54 minutter minst 2-5 dager i uken anbefales, samt et sunt kosthold. (9) Det er gjort innsats for å utvikle ikke-invasive diabetesrisikoprediksjonsmodeller basert på klinisk tilgjengelige parametere. (10) Utbruddet av T2D involverer komplekse multiskalamekanismer som starter fra molekyl-, vev- og organnivåer, noe som fører til dysfunksjon i fysiologiske prosesser. Kroniske inflammatoriske biomarkører spiller en betydelig rolle i T2D-patogenesen. Å anerkjenne denne tilnærmingen på flere nivåer er et skritt mot personlig tilpasset sykdomsdiagnose. Det er imidlertid fortsatt utfordringer knyttet til modellering av "sunn-til-prediabetes-overgangen" fra både casestudie og metodologiske perspektiver. (5,13,14) Målet med dette prosjektet er utviklingen av et prototypeverktøy, rettet mot sanntidsprediksjon av prediabetisk risiko. Dette verktøyet vil inkludere en serie pasientspesifikke matematiske modeller som simulerer metabolisme, bukspyttkjertelhormonproduksjon, mikrobiometabolitter, inflammatoriske prosesser og immunsystemrespons. Disse modellene ble opprinnelig utviklet under FP7 MISSION-T2D-prosjektet og videreutviklet til implementering av en integrert, flernivå- og pasientspesifikk modell, som inkluderer genetiske, metabolske og ernæringsmessige data for simulering og prediksjon av metabolske og inflammatoriske prosesser i utbrudd og progresjon av T2D. (14-18) Prediksjonsalgoritmen vil bruke en "fysikk-informert maskinlæring" (PIML) tilnærming, som kombinerer et omfattende datasett fra både eksisterende og nye kliniske studier, med kontinuerlig datainngang gjennom bærbare sensorer. (19) Den endelige algoritmen vil være vert på en nettbasert plattform der både medisinsk fagpersonell og pasienter kan legge inn data fra flere kilder.

En dedikert prospektiv observasjonsstudie beskrevet i denne søknaden vil bli utført i Latvia som rekrutterer voksne deltakere med metabolske risikofaktorer - overvekt og fedme grad I, for datainnsamlingsformål for å validere den utviklede maskinlærings-PIML-algoritmen for sanntidsrisikoprediksjon før diabetes.

Datainnsamlinger har tre hovedformål: I. Inndata for in-silico MT2D-modellen:

Inndataene til simuleringene inkluderer følgende diskrete startparametere: kjønn (M/F); vekt; høyde; antall økter med fysisk aktivitet (0, 1, 2, 3); varigheten av anfallet av fysisk aktivitet (30, 60, 90 min); intensitet i form av % VO2max (40, 60); 3 måltider per dag; i hvert måltid spesifiseres karbohydrater (lav, middels, høy), proteiner (lav, middels, høy) og fett (lav, middels, høy).

II. Validering av MT2D-utgangene: Utgangsnumeriske verdier for simuleringene fra modellen inkluderer:

1) Betennelsesmarkører (registrert hver 8. time): B-celler (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( antall, volum), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-lb, LPS, leptin;

a) Metabolske utfall (registrert hvert minutt): arterielle konsentrasjoner (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); organer (22 metabolitter); hormoner (insulin, glukagon, adrenalin);fastende glukose; utseendehastighet (glukose, alanin, triglyserider);total daglig energibalanse; %VO2max; antropometriske mål: BW, BMI, fettmasse, fettfri masse.

III. Data for trening/validering av den fysikkinformerte maskinlæringsalgoritmen (PIML): demografiske data; helserelaterte data; livsstilsdata (f.eks. data om matforbruk og fysisk aktivitetsdata); kontinuerlig inntak gjennom bærbare sensorer (kontinuerlig glukoseovervåking (CGM og sporing av fysisk aktivitet, f.eks. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Disse enhetene, som smartklokker og trenings-/aktivitetsmålere (f.eks. Fitbit, Fibion, Apple Watch), er utstyrt med sensorer som kan spore en rekke helsemålinger, inkludert fysisk aktivitet, hjertefrekvens, søvnmønster og i økende grad også for glukoseovervåking (ikke-invasiv kontinuerlig glukoseovervåking er fortsatt under utvikling). (20,21) Disse dataene kan brukes til å identifisere mønstre og trender i en persons helse, noe som kan hjelpe med tidlig oppdagelse av diabetes/prediabetes. (22) Maskinlæringsmodeller (ML) viser potensial for å forbedre tidlig oppdagelse ved å analysere ulike risikofaktorer og forutsi utfall. Men før disse modellene integreres i helsesystemer og klinisk praksis, må de evalueres grundig. En av de mest robuste metodene for slik evaluering er gjennom ekstern validering ved bruk av longitudinelle kohorter. (23-26) Under den kliniske studien kan deltakerne få støtte av en digital assistent som kan brukes til å foreta automatiske taleanrop til deltakerne for å samle inn data og gi brukerstøtte og oppfølging. Den digitale assistenten bruker forhåndsdefinerte dialoger (designet av prøvepersonell) og vokale svar fra deltakerne registreres som tekst/data i prøvedatabasen. Funksjonen til den digitale assistenten betraktes som et supplement til andre metoder for datafangst som spørreskjemaer, wearables, meldinger, vanlige telefonsamtaler.

Et undersett av deltakeren vil motta et studiededikert e-SIM (for å unngå å bruke en annen mobiltelefon), på hvilket nummer deltakeren kan bli oppringt av den digitale assistenten. Deltakerne vil bli informert om abonnentnummeret som brukes av den digitale assistenten, slik at de kan gjenkjenne innkommende anrop og fritt bestemme om de vil akseptere eller avvise dem, etter eget valg. Deltakere vil kunne stoppe denne automatiserte tjenesten når som helst.

I løpet av den kliniske studien kan deltakerne bli støttet av en digital assistent for å hjelpe folk bedre å overholde den kliniske studien.

Et undersett av deltakeren vil motta et studiededikert e-SIM (for å unngå å bruke en annen mobiltelefon), på hvilket nummer deltakeren kan bli oppringt av den digitale assistenten. Deltakerne vil bli informert om abonnentnummeret som brukes av den digitale assistenten, slik at de kan gjenkjenne innkommende anrop og fritt bestemme om de vil akseptere eller avvise dem, etter eget valg. Deltakere vil kunne stoppe denne automatiserte tjenesten når som helst.

Tidslinje og probands: Studien vil pågå i 15 måneder. I løpet av denne perioden vil 75 individer bli fulgt i 4 måneder. Rekrutteringen vil foregå fra januar 2024 til mars 2025, parallelt med studieperioden.

Emneidentifikasjon: For hver deltaker som har signert skjemaet for informert samtykke for deltaker, må etterforskeren tildele et unikt deltakeridentifikasjonsnummer på to bokstaver og tresifret.

Alle dokumenter, skjemaer og data (inkludert biomaterialer - urin-, blod- og avføringsprøver) filer vil merkes med denne deltaker-ID. Hver deltaker, kvalifisert og ikke kvalifisert, vil bli dokumentert i screenings- og påmeldingsloggen.

Databehandling: Dataene til deltakerne vil bli lagt inn i en eCRFs. En eCRF vil bli levert av prosjektkonsortiets partnere Spindox Labs og CheckHealth. eCRF vil bli vedlikeholdt av ansatte ved Universitetet i Latvia. Alle studiedata vil bli fanget opp i eCRF og overvåket av monitoren. Alle prosesser vil bli håndtert i henhold til standard driftsprosedyrer (SOPs).

Innsamlede data fra bærbare sensorer og fjernassisterte spørreskjemaer vil bli administrert av LinkWatch skybasert lagring under hele prosjektets varighet. Dette inkluderer vanlige sikkerhetskopieringsprosedyrer og sikkerhetsbestemmelser i samsvar med GDPR og CHKs sikkerhetspolicy. Sikkerhetspolitikken er basert på rammeverket anbefalt av den svenske beredskapsmyndigheten (Reg. 2016/679/UE), etter ISO/IEEE 27000.

Ingen papirskjemaer for spørreskjemaene vil bli brukt, bortsett fra informert form. Samtykkeskjema vil bli lagret i arkivet ved University of Latvia.

Matinntak av makronæringsstoffer vil bli oppnådd gjennom en tredagers matdagbok. Det vil bli gitt på forskjellige måter - initialisering av makronæringsstoffdatabasen med Finelli-databasen ferdig, ved å bruke åpen matfakta for pakket mat. I mellomtiden vil deltakerne bli bedt om å doble informasjonen, skrive matdagbok manuelt i tre dager.

I besøk 1 og besøk 3 spørreskjema for matfrekvens og i hvert besøk vil 24 timers tilbakekalling bli innhentet. Fysisk aktivitet vil bli sporet med en kommersielt tilgjengelig FitBit Charge 5-tracker.

Mellom besøk 1 og besøk 2 vil det ikke gis spesifikke anbefalinger. Denne fasen vil tjene som en datainnsamlingsperiode for nøyaktig å vurdere deltakernes nåværende livsstilsfaktorer. For å gi et større mangfold av innsamlede data, vil anbefalinger for fysisk aktivitet og et sunt kosthold bli gitt til deltakerne ved besøk 2. Disse reseptene vil samsvare med de relevante WHO-retningslinjene og oppsummeres i utlevert materiale.

Hos pasienter med T2DM øker regelmessig trening insulinfølsomhet og sekresjon, og forbedrer glukosetoleransen. Det bemerkes at en enkelt treningsøkt kan øke insulinfølsomheten, mens langvarig trening er nødvendig for å forbedre bukspyttkjertelfunksjonen hos T2DM-pasienter. Myokiner er utskilte faktorer fra skjelettmuskulatur, fettvev, lever, tarm osv. foreslått som cross-talk organmediatorer involvert i metabolske tilpasninger til trening. IL-6, IL-2, IL-10, leptin, vil bli vurdert for PIML-valideringsformål.

Blodprøver fra registrerte pasienter ved de tre kohortbesøkene (besøk 1, besøk 2 og besøk 3) vil bli samlet inn og først behandlet for å få plasmaprøver og midlertidig lagret (ved -80 °C) av rekrutteringsstedet (se nedenfor behandling av blodprøver før sending).

Plasmaprøver vil bli sendt til prosjektpartneren Italian Liver Foundation (FIF) i Basovizza, Trieste (Italia). Ved FIF vil plasmaprøver lagres ved temperatur (-80°C) og tilgangskontrollert fryser i 10 år.

Ved FIF vil batchprøver bli ufrosset og videre behandlet for å bestemme plasmamengder av interleukiner (IL-2, IL-6, IL-10 og leptin).

Blod vil bli samlet inn for bestemmelse av kliniske blodprøver på studiestedet og for prøveoverføring til FIF for videre biomarkøranalyse og konservering ved Universitetet i Latvia.

Deltakerne vil samle avføringsprøvene sine hjemme (til sammen to prøver - henholdsvis ved første og andre besøk). Hovedmålet med innsamling av avføringsprøver er å skape en langvarig PRAESIIDIUM-biobank. I et påfølgende øyeblikk kan avføringsprøver bli behandlet for mikrobiomanalyse. Etter ankomst til lokalt sykehus bør prøven fryses ved -80°C frem til behandling. Videre behandling - ved tilgjengelighet av ytterligere midler (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italia).