Desenvolvimento de algoritmo PI-ML para previsão do risco em tempo real de desenvolvimento de pré-diabetes (PRAESIIDIUM)

As doenças não transmissíveis (DNT), como o cancro, as doenças cardiovasculares e a diabetes, representam 74% do fardo das doenças a nível mundial e são as principais causas de mortes prematuras evitáveis. (1,2).

O diabetes é uma DCNT crônica caracterizada por níveis elevados de glicose no sangue. Em 2021, a prevalência da diabetes na Europa era de 1 em 11 adultos (61 milhões), um número que se prevê aumente para 69 milhões até 2045. (3) A gestão e tratamento global da diabetes custou 988 mil milhões de dólares em 2021. Apesar destas despesas, a diabetes continua a ser a terceira principal causa de morte, sendo responsável por 6,7 milhões de mortes, das quais 1,1 milhões só na Europa. Entre os diferentes tipos, o diabetes tipo 2 (DT2) compreende 90% do total de casos de diabetes, apresentando-se principalmente na idade adulta. (3,4) Os fatores de risco para DM2 incluem predisposição genética, história familiar, síndrome metabólica, obesidade, sedentarismo, idade e etnia. Existem 541 milhões de adultos em todo o mundo com Tolerância Diminuída à Glicose (IGT), um fator de risco significativo para DM2. (5,6) IGT e Glicose de Jejum Prejudicada (IFG) representam condições intermediárias dentro da "transição saudável para DM2" e são sintomas de pré-diabetes. (7,8) Notavelmente, o pré-diabetes representa uma condição em estágio inicial que pode ser revertida. Estudos mostram que a progressão do DM2 pode ser reduzida em aproximadamente 58% em três anos por meio de modificações no estilo de vida. Recomenda-se atividade física de 30 a 54 minutos, pelo menos 2 a 5 dias por semana, bem como uma dieta saudável. (9) Esforços têm sido feitos para desenvolver modelos não invasivos de predição de risco de diabetes com base em parâmetros clinicamente disponíveis. (10) O início do DM2 envolve mecanismos complexos e multiescalares, começando nos níveis molecular, tecidual e orgânico, levando à disfunção dos processos fisiológicos. Biomarcadores inflamatórios crônicos desempenham um papel significativo na patogênese do DM2. Reconhecer esta abordagem multinível é um passo em direção ao diagnóstico personalizado de doenças. No entanto, permanecem desafios relacionados à modelagem da “transição saudável para o pré-diabetes”, tanto do estudo de caso quanto das perspectivas metodológicas. (5,13,14) O objetivo deste projeto é o desenvolvimento de uma ferramenta protótipo, visando a previsão em tempo real do risco pré-diabético. Esta ferramenta incorporará uma série de modelos matemáticos específicos do paciente, simulando o metabolismo, a produção hormonal do pâncreas, os metabólitos do microbioma, os processos inflamatórios e a resposta do sistema imunológico. Esses modelos foram inicialmente desenvolvidos durante o projeto FP7 MISSION-T2D e posteriormente desenvolvidos para a implementação de um modelo integrado, multinível e específico do paciente, incorporando dados genéticos, metabólicos e nutricionais para a simulação e previsão de processos metabólicos e inflamatórios no início e progressão do DM2. (14-18) O algoritmo de previsão utilizará uma abordagem de “aprendizado de máquina informado pela física” (PIML), combinando um conjunto de dados abrangente de ensaios clínicos existentes e novos, com entrada contínua de dados por meio de sensores vestíveis. (19) O algoritmo final será alojado numa plataforma baseada na Internet, onde tanto os profissionais médicos como os pacientes poderão introduzir dados de múltiplas fontes.

Um estudo observacional prospectivo dedicado descrito nesta aplicação será conduzido na Letônia, recrutando participantes adultos com fatores de risco metabólicos - sobrepeso e obesidade grau I, para fins de coleta de dados para validar o algoritmo PIML de aprendizado de máquina desenvolvido para previsão de risco em tempo real de pré-diabetes.

A coleta de dados tem três finalidades principais: I. Dados de entrada para o modelo MT2D in-silico:

A entrada das simulações inclui os seguintes parâmetros iniciais discretos: gênero (M/F); peso; altura; número de sessões de atividade física (0, 1, 2, 3); duração da sessão de atividade física (30, 60, 90 min); intensidade em termos de % VO2máx (40, 60); 3 refeições por dia; em cada refeição são especificados os carboidratos (baixo, médio, alto), proteínas (baixo, médio, alto) e gorduras (baixo, médio, alto).

II. Validação das saídas MT2D: Os valores numéricos de saída das simulações do modelo incluem:

1) Marcadores de inflamação (registrados a cada 8h): células B (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( número, volume), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, leptina;

a) Desfechos metabólicos (registrados a cada minuto): concentrações arteriais (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); órgãos (22 metabólitos); hormônios (insulina, glucagon, epinefrina); glicemia de jejum; taxa de aparecimento (glicose, alanina, triglicerídeos);balanço energético total diário; %VO2máx; medidas antropométricas: peso corporal, IMC, massa gorda, massa livre de gordura.

III. Dados para treinamento/validação do algoritmo de aprendizado de máquina informado por física (PIML): Dados demográficos; dados relacionados com a saúde; Dados de estilo de vida (por exemplo, dados de consumo alimentar e dados de atividade física); ingestão contínua por meio de sensores vestíveis (Monitoramento Contínuo de Glicose (CGM e rastreador de atividade física, por exemplo, Fitbit Charge 5, EDIBit.) Esses dispositivos, como smartwatches e rastreadores de atividade física (por exemplo, Fitbit, Fibion, Apple Watch), estão equipados com sensores que podem monitorar uma variedade de métricas de saúde, incluindo atividade física, frequência cardíaca, padrões de sono e, cada vez mais, também para monitoramento de glicose. (o monitoramento contínuo não invasivo da glicose ainda está em desenvolvimento). (20,21) Esses dados podem ser usados ​​para identificar padrões e tendências na saúde de uma pessoa, o que pode ajudar na detecção precoce de diabetes/pré-diabetes. (22) Os modelos de aprendizagem automática (ML) mostram potencial para melhorar a deteção precoce através da análise de vários fatores de risco e da previsão de resultados. No entanto, antes de estes modelos serem integrados nos sistemas de saúde e nas práticas clínicas, devem ser rigorosamente avaliados. Um dos métodos mais robustos para tal avaliação é através da validação externa utilizando coortes longitudinais. (23-26) Durante o estudo clínico, os participantes podem ser apoiados por um assistente digital que pode ser usado para fazer chamadas de voz automáticas aos participantes para coletar dados e fornecer suporte e acompanhamento ao usuário. O assistente digital utiliza diálogos predefinidos (projetados pela equipe do ensaio) e as respostas vocais dos participantes são registradas como texto/dados no banco de dados do ensaio. A função do assistente digital é considerada um complemento a outros métodos de captura de dados, como questionários, wearables, mensagens, ligações telefônicas regulares.

Um subconjunto do participante receberá um e-SIM dedicado ao estudo (para evitar o uso de outro telefone celular), em cujo número o participante poderá ser chamado pelo assistente digital. Os participantes serão informados do número de assinante utilizado pelo assistente digital, para que possam reconhecer as chamadas recebidas e decidir livremente se as aceitam ou rejeitam, por escolha pessoal. Os participantes poderão interromper este serviço automatizado a qualquer momento.

Durante o estudo clínico, os participantes podem ser apoiados por um assistente digital para ajudar as pessoas a cumprir melhor o estudo clínico.

Um subconjunto do participante receberá um e-SIM dedicado ao estudo (para evitar o uso de outro telefone celular), em cujo número o participante poderá ser chamado pelo assistente digital. Os participantes serão informados do número de assinante utilizado pelo assistente digital, para que possam reconhecer as chamadas recebidas e decidir livremente se as aceitam ou rejeitam, por escolha pessoal. Os participantes poderão interromper este serviço automatizado a qualquer momento.

Cronograma e probandos: O estudo terá duração de 15 meses. Nesse período, 75 indivíduos serão acompanhados por 4 meses. O recrutamento ocorrerá de janeiro de 2024 a março de 2025, paralelamente ao período de estudos.

Identificação do sujeito: Para cada participante que assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do Participante, o investigador deve alocar um Número de Identificação do Participante exclusivo de duas letras e três dígitos.

Todos os documentos, formulários e arquivos de dados (incluindo biomateriais - amostras de urina, sangue e fezes) serão marcados com este ID de participante. Cada participante, elegível e não elegível, será documentado no Registro de Triagem e Inscrição.

Gestão de dados: Os dados dos participantes serão inseridos em um eCRFs. Um eCRF será fornecido pelos parceiros do consórcio do projeto Spindox Labs e CheckHealth. O eCRF será mantido por funcionários da Universidade da Letónia. Todos os dados do estudo serão capturados no eCRF e monitorados pelo monitor. Todos os processos serão tratados de acordo com procedimentos operacionais padrão (SOPs).

Os dados coletados de sensores vestíveis e questionários assistidos remotamente serão gerenciados pelo armazenamento baseado em nuvem LinkWatch durante toda a duração do projeto. Isto inclui procedimentos regulares de backup e disposições de segurança de acordo com o GDPR e a política de segurança da CHK. A política de segurança baseia-se no quadro recomendado pela Agência Sueca de Contingência (Reg. 2016/679/UE), seguindo ISO/IEEE 27000.

Não serão utilizados formulários em papel dos questionários, exceto formulário informado. O formulário de consentimento será armazenado em arquivo na Universidade da Letônia.

A ingestão alimentar de macronutrientes será obtida por meio de um diário alimentar de três dias. Isso será fornecido de diferentes maneiras - inicializando o banco de dados de macronutrientes com o banco de dados final do Finelli, usando dados de alimentos abertos para alimentos embalados. Enquanto isso, os participantes serão solicitados a duplicar as informações, escrevendo manualmente um diário alimentar durante três dias.

Na visita 1 e na visita 3 será obtido questionário de frequência alimentar e em cada visita, recordatório de 24 horas. A atividade física será monitorada usando um rastreador FitBit Charge 5 disponível comercialmente.

Entre a visita 1 e a visita 2, não serão fornecidas recomendações específicas. Esta fase servirá como um período de coleta de dados para avaliar com precisão os fatores atuais do estilo de vida dos participantes. Para fornecer uma maior diversidade de dados recolhidos, recomendações para actividade física e uma dieta saudável serão fornecidas aos participantes na visita 2. Estas prescrições serão alinhadas com as directrizes relevantes da OMS e resumidas em materiais de distribuição.

Em pacientes com DM2, o exercício regular aumenta a sensibilidade e secreção de insulina, melhorando a tolerância à glicose. Observa-se que uma única sessão de exercício pode aumentar a sensibilidade à insulina, enquanto o exercício de longo prazo é necessário para melhorar a função pancreática em pacientes com DM2. As miocinas são fatores secretados pelo músculo esquelético, tecido adiposo, fígado, intestino, etc., propostos como mediadores de órgãos de conversa cruzada envolvidos nas adaptações metabólicas ao exercício. IL-6, IL-2, IL-10, leptina, serão avaliados para fins de validação de PIML.

Amostras de sangue de pacientes inscritos nas três visitas de coorte (Visita 1, Visita 2 e Visita 3) serão coletadas e inicialmente processadas para obter amostras de plasma e armazenadas temporariamente (a -80°C) pelo local de recrutamento (veja abaixo processamento de amostras de sangue antes do envio).

As amostras de plasma serão enviadas para o parceiro do projeto Italian Liver Foundation (FIF) em Basovizza, Trieste (Itália). Na FIF, as amostras de plasma serão armazenadas em temperatura (-80°C) e freezer com acesso controlado por 10 anos.

Na FIF, amostras em lote serão descongeladas e posteriormente processadas para determinar a abundância plasmática de interleucinas (IL-2, IL-6, IL-10 e leptina).

O sangue será coletado para determinação de exames clínicos de sangue no local do estudo e para transferência de amostra para FIF para posterior análise e preservação de biomarcadores na Universidade da Letônia.

Os participantes coletarão suas amostras fecais em casa (juntas de duas amostras - na primeira e na segunda visita, respectivamente). O objetivo principal da coleta de amostras fecais é criar um biobanco PRAESIIDIUM duradouro. Num momento subsequente, amostras fecais poderão ser processadas para análise do microbioma. Após a chegada ao hospital local, a amostra deve ser congelada a -80°C até ser processada. Processamento posterior - mediante disponibilidade de fundos adicionais (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Itália).