PI-ML-algoritmin kehittäminen esidiabeteksen kehittymisen reaaliaikaisen riskin ennustamiseksi (PRAESIIDIUM)

Ei-tarttuvat sairaudet, kuten syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja diabetes, muodostavat 74 prosenttia maailmanlaajuisesta tautitaakasta ja ovat tärkeimmät estettävissä olevat ennenaikaiset kuolemat. (1,2).

Diabetes on krooninen NCD, jolle on tunnusomaista kohonneet veren glukoositasot. Vuonna 2021 diabeteksen esiintyvyys Euroopassa oli yksi 11:stä aikuisesta (61 miljoonaa), ja luvun ennustetaan nousevan 69 miljoonaan vuoteen 2045 mennessä. (3) Diabeteksen maailmanlaajuinen hallinta ja hoito maksoi 988 miljardia dollaria vuonna 2021. Näistä menoista huolimatta diabetes on edelleen kolmanneksi yleisin kuolinsyy, joka aiheuttaa 6,7 ​​miljoonaa kuolemaa, joista 1,1 miljoonaa on pelkästään Euroopassa. Eri tyypeistä tyypin 2 diabetes (T2D) muodostaa 90 % kaikista diabetestapauksista, ja se ilmenee pääasiassa aikuisiässä. (3,4) T2D:n riskitekijöitä ovat geneettinen taipumus, sukuhistoria, metabolinen oireyhtymä, liikalihavuus, fyysinen passiivisuus, ikä ja etninen tausta. Maailmassa on 541 miljoonaa aikuista, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT), joka on merkittävä T2D:n riskitekijä. (5,6) IGT ja heikentynyt paastoglukoosi (IFG) edustavat välitiloja "terveestä T2D-siirtymään" ja ovat esidiabeteksen oireita. (7,8) Erityisesti esidiabetes edustaa varhaisen vaiheen tilaa, joka voidaan kääntää. Tutkimukset osoittavat, että T2D:n etenemistä voidaan vähentää noin 58 % kolmen vuoden kuluessa elämäntapamuutoksilla. 30-54 minuutin fyysistä aktiivisuutta suositellaan vähintään 2-5 päivänä viikossa sekä terveellistä ruokavaliota. (9) On pyritty kehittämään ei-invasiivisia diabeteksen riskin ennustemalleja, jotka perustuvat kliinisesti saatavilla oleviin parametreihin. (10) T2D:n puhkeamiseen liittyy monimutkaisia, monimuotoisia mekanismeja alkaen molekyyli-, kudos- ja elintasosta, mikä johtaa fysiologisten prosessien toimintahäiriöihin. Kroonisilla tulehduksellisilla biomarkkereilla on merkittävä rooli T2D-patogeneesissä. Tämän monitasoisen lähestymistavan tunnustaminen on askel kohti yksilöllistä sairauden diagnosointia. "Terveestä esidiabetekseen siirtymisen" mallintamiseen liittyy kuitenkin edelleen haasteita sekä tapaustutkimuksen että metodologisen näkökulmasta. (5,13,14) Tämän projektin tavoitteena on kehittää prototyyppityökalu, jonka tarkoituksena on ennakoida reaaliaikaisesti prediabeettinen riski. Tämä työkalu sisältää sarjan potilaskohtaisia ​​matemaattisia malleja, jotka simuloivat aineenvaihduntaa, haimahormonituotantoa, mikrobiomimetaboliitteja, tulehdusprosesseja ja immuunijärjestelmän vastetta. Nämä mallit kehitettiin alun perin FP7 MISSION-T2D -projektin aikana, ja niitä kehitettiin edelleen integroiduksi, monitasoiseksi ja potilaskohtaiseksi malliksi, joka sisältää geneettisiä, metabolisia ja ravitsemustietoja aineenvaihdunta- ja tulehdusprosessien simulointiin ja ennustamiseen. T2D:n alkaminen ja eteneminen. (14-18) Ennustealgoritmi hyödyntää "fysiikkatietoista koneoppimista" (PIML) yhdistäen kattavan datajoukon sekä olemassa olevista että uusista kliinisistä tutkimuksista ja jatkuvasta tiedonsyötöstä puettavien antureiden kautta. (19) Lopullista algoritmia isännöidään verkkopohjaisella alustalla, jonne sekä lääketieteen ammattilaiset että potilaat voivat syöttää tietoja useista lähteistä.

Tässä hakemuksessa kuvattu prospektiivinen havainnointitutkimus tehdään Latviassa, jossa rekrytoidaan aikuisia osallistujia, joilla on metaboliset riskitekijät - ylipaino ja liikalihavuus luokka I, tiedonkeruutarkoituksia varten kehitetyn koneoppimisen PIML-algoritmin validoimiseksi esidiabeteksen reaaliaikaiseen riskien ennustamiseen.

Tietojen keräämisellä on kolme päätarkoitusta: I. Syöttötiedot in-silico MT2D -mallia varten:

Simulaatioiden syöte sisältää seuraavat diskreetit aloitusparametrit: sukupuoli (M/F); paino; korkeus; liikuntakertojen lukumäärä (0, 1, 2, 3); fyysisen toiminnan kesto (30, 60, 90 min); intensiteetti prosentteina VO2max (40, 60); 3 ateriaa päivässä; jokaisella aterialla on määritelty hiilihydraatit (matala, keskitaso, korkea), proteiinit (matala, keskitaso, korkea) ja rasvat (matala, keskitaso, korkea).

II. MT2D-lähtöjen validointi: Mallin simulaatioiden numeeriset lähtöarvot sisältävät:

1) Tulehdusmarkkerit (tallennettu 8 tunnin välein): B-solut (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( määrä, tilavuus), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1 b, LPS, leptiini;

a) Aineenvaihduntatulokset (kirjataan minuutin välein): valtimopitoisuudet (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2); elimet (22 metaboliittia); hormonit (insuliini, glukagoni, epinefriini);paastoglukoosi; ulkonäkö (glukoosi, alaniini, triglyseridit);päivittäinen kokonaisenergiatase; %VO2max; antropometriset mitat: BW, BMI, rasvamassa, rasvaton massa.

III. Tiedot fysiikkatietoisen koneoppimisalgoritmin (PIML) harjoittelua/validointia varten: demografiset tiedot; terveyteen liittyvät tiedot; elämäntapatiedot (esim. ruoankulutustiedot ja fyysisen aktiivisuuden tiedot); jatkuva nieleminen puettavien antureiden kautta (Jatkuva glukoosivalvonta (CGM ja fyysisen aktiivisuuden seuranta, esim. Fitbit Charge 5, EDIBit.) Nämä laitteet, kuten älykellot ja kunto-/aktiivisuusseurantalaitteet (esim. Fitbit, Fibion, Apple Watch), on varustettu antureilla, jotka voivat seurata erilaisia ​​terveysmittareita, mukaan lukien fyysistä aktiivisuutta, sykettä, unirytmiä ja yhä useammin myös glukoosin seurantaa. (ei-invasiivista jatkuvaa glukoosin seurantaa kehitetään edelleen). (20,21) Näitä tietoja voidaan käyttää tunnistamaan ihmisen terveyteen liittyviä malleja ja trendejä, jotka voivat auttaa diabeteksen/esidiabeteksen varhaisessa havaitsemisessa. (22) Koneoppimismallit (ML) osoittavat potentiaalia parantaa varhaista havaitsemista analysoimalla erilaisia ​​riskitekijöitä ja ennustamalla tuloksia. Ennen kuin nämä mallit integroidaan terveydenhuoltojärjestelmiin ja kliinisiin käytäntöihin, ne on kuitenkin arvioitava tarkasti. Yksi vankimmista menetelmistä tällaiseen arviointiin on ulkoinen validointi pitkittäiskohortteja käyttäen. (23-26) Kliinisen tutkimuksen aikana osallistujia voi tukea digitaalisella avustajalla, jota voidaan käyttää automaattisten äänipuheluiden soittamiseen osallistujille tietojen keräämiseksi sekä käyttäjätuen ja seurannan tarjoamiseksi. Digitaalinen avustaja käyttää ennalta määritettyjä dialogeja (kokeiluhenkilökunnan suunnittelemia) ja osallistujien äänivasteet tallennetaan tekstinä/datana koetietokantaan. Digitaalisen avustajan toimintoa pidetään täydentävänä muita tiedonkeruumenetelmiä, kuten kyselylomakkeita, puettavia laitteita, viestintää ja tavallisia puheluita.

Osa osallistujista saa opiskeluun tarkoitetun e-SIM-kortin (toisen matkapuhelimen käytön välttämiseksi), johon numeroon digiassistentti voi soittaa osallistujalle. Osallistujille ilmoitetaan digitaalisen avustajan käyttämä tilaajanumero, jotta he voivat tunnistaa sen saapuvat puhelut ja päättää vapaasti, hyväksyvätkö ne vai hylkäävätkö ne henkilökohtaisella valinnalla. Osallistujat voivat lopettaa tämän automaattisen palvelun milloin tahansa.

Kliinisen tutkimuksen aikana osallistujia voi tukea digitaalisella avustajalla, joka auttaa ihmisiä noudattamaan kliinistä tutkimusta paremmin.

Osa osallistujista saa opiskeluun tarkoitetun e-SIM-kortin (toisen matkapuhelimen käytön välttämiseksi), johon numeroon digiassistentti voi soittaa osallistujalle. Osallistujille ilmoitetaan digitaalisen avustajan käyttämä tilaajanumero, jotta he voivat tunnistaa sen saapuvat puhelut ja päättää vapaasti, hyväksyvätkö ne vai hylkäävätkö ne henkilökohtaisella valinnalla. Osallistujat voivat lopettaa tämän automaattisen palvelun milloin tahansa.

Aikajana ja tavoitteet: Tutkimus kestää 15 kuukautta. Tänä aikana 75 henkilöä seurataan 4 kuukauden ajan. Rekrytointi tapahtuu tammikuusta 2024 maaliskuuhun 2025, samanaikaisesti opintojakson kanssa.

Kohteen tunniste: Jokaiselle osallistujalle, joka on allekirjoittanut osallistujan suostumuslomakkeen, tutkijan on annettava yksilöllinen kaksikirjaiminen ja kolminumeroinen osallistujan tunnusnumero.

Kaikki asiakirjat, lomakkeet ja tiedot (mukaan lukien biomateriaalit - virtsa-, veri- ja ulostenäytteet) merkitään tällä osallistujatunnuksella. Jokainen osallistuja, kelvollinen ja ei-kelpoinen, dokumentoidaan seulonta- ja ilmoittautumislokiin.

Tiedonhallinta: Osallistujien tiedot tallennetaan eCRF:iin. eCRF:n tarjoavat projektikonsortiokumppanit Spindox Labs ja CheckHealth. eCRF:ää ylläpitää Latvian yliopiston henkilökunta. Kaikki tutkimustiedot tallennetaan eCRF:ään ja monitori valvoo niitä. Kaikki prosessit käsitellään vakiotoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti.

Puetettavista sensoreista ja etäavusteisista kyselylomakkeista kerättyä dataa hallinnoi LinkWatch-pilvipohjainen tallennustila projektin koko ajan. Tämä sisältää säännölliset varmuuskopiointimenettelyt ja turvallisuusmääräykset GDPR:n ja CHK-tietoturvapolitiikan mukaisesti. Turvallisuuspolitiikka perustuu Ruotsin valmiusviraston suosittelemaan viitekehykseen (Reg. 2016/679/UE), ISO/IEEE 27000:n jälkeen.

Kyselylomakkeita ei käytetä paperisia lomakkeita lukuun ottamatta. Suostumuslomake tallennetaan Latvian yliopiston arkistoon.

Makroravinteiden saanti selvitetään kolmen päivän ruokapäiväkirjan avulla. Sitä tarjotaan eri tavoilla - alustamalla makroravintoainetietokanta Finelli-tietokannan kanssa, käyttämällä pakatuille elintarvikkeille Open food faktoja. Sillä välin osallistujia pyydetään kaksinkertaistamaan tiedot ja kirjoittamaan manuaalisesti ruokapäiväkirjaa kolmen päivän ajan.

Vierailulla 1 ja käynnillä 3 ruokatiheyskysely ja jokaisella käynnillä saadaan 24 tunnin palautus. Fyysistä aktiivisuutta seurataan kaupallisesti saatavalla FitBit Charge 5 -seurantalaitteella.

Käynnin 1 ja 2 välisenä aikana erityisiä suosituksia ei anneta. Tämä vaihe toimii tiedonkeruujaksona, jonka avulla voidaan arvioida tarkasti osallistujien nykyiset elämäntyylitekijät. Kerätyn tiedon monipuolisuuden lisäämiseksi osallistujille annetaan suosituksia fyysistä aktiivisuutta ja terveellistä ruokavaliota varten vierailulla 2. Nämä reseptit ovat WHO:n asiaankuuluvien ohjeiden mukaisia ​​ja niistä on tiivistelmä jae-aineistossa.

T2DM-potilailla säännöllinen liikunta lisää insuliiniherkkyyttä ja -eritystä, mikä parantaa glukoosinsietokykyä. On huomattava, että yksittäinen harjoitus voi lisätä insuliiniherkkyyttä, kun taas pitkäkestoinen harjoittelu on tarpeen haiman toiminnan parantamiseksi T2DM-potilailla. Myokiinit ovat erittyviä tekijöitä luustolihaksesta, rasvakudoksesta, maksasta, suolesta jne., joita ehdotetaan keskusteluelinten välittäjiksi, jotka osallistuvat aineenvaihduntaan sopeutumiseen liikuntaan. IL-6, IL-2, IL-10, leptiini arvioidaan PIML-validointia varten.

Verinäytteet ilmoittautuneilta potilailta kolmella kohorttikäynnillä (käynti 1, käynti 2 ja käynti 3) kerätään ja käsitellään aluksi plasmanäytteiden saamiseksi ja säilytetään väliaikaisesti (-80 °C:ssa) rekrytointipaikassa (katso alla verinäytteiden käsittely ennen lähettämistä).

Plasmanäytteet toimitetaan projektikumppanille Italian Liver Foundationille (FIF) Basovizzaan, Triesteen (Italia). FIF:ssä plasmanäytteitä säilytetään 10 vuoden ajan lämpötilassa (-80°C) ja valvotussa pakastimessa.

FIF:ssä erissä olevat näytteet jäädytetään ja niitä käsitellään edelleen interleukiinien (IL-2, IL-6, IL-10 ja leptiini) plasmapitoisuuksien määrittämiseksi.

Veri otetaan kliinisen verikokeen määrittämistä varten tutkimuspaikalla ja näytteen siirtoa varten FIF:ään biomarkkerianalyysiä ja -säilytystä varten Latvian yliopistossa.

Osallistujat keräävät ulostenäytteensä kotona (yhdessä kaksi näytettä - ensimmäisellä ja toisella käynnillä). Ulostenäytteiden keräämisen ensisijaisena tavoitteena on luoda pitkäikäinen PRAESIIDIUM-biopankki. Myöhemmin ulostenäytteet voidaan käsitellä mikrobiomianalyysiä varten. Paikalliseen sairaalaan saapumisen jälkeen näyte tulee pakastaa -80°C:ssa käsittelyyn asti. Jatkokäsittely - lisävarojen saatavuuden mukaan (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italia).