Développement d'un algorithme PI-ML pour la prédiction du risque en temps réel de développement du pré-diabète (PRAESIIDIUM)

Les maladies non transmissibles (MNT) telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète représentent 74 % de la charge de morbidité dans le monde et sont les principales causes de décès prématurés évitables. (1,2).

Le diabète est une MNT chronique caractérisée par des taux de glucose sanguin élevés. En 2021, la prévalence du diabète en Europe était de 1 adulte sur 11 (61 millions), un chiffre qui devrait atteindre 69 millions d'ici 2045. (3) La prise en charge et le traitement du diabète à l’échelle mondiale ont coûté 988 milliards de dollars en 2021. Malgré ces dépenses, le diabète reste la troisième cause de décès, avec 6,7 millions de décès, dont 1,1 million rien qu'en Europe. Parmi les différents types, le diabète de type 2 (DT2) représente 90 % du total des cas de diabète, se présentant principalement à l'âge adulte. (3,4) Les facteurs de risque du DT2 comprennent la prédisposition génétique, les antécédents familiaux, le syndrome métabolique, l'obésité, l'inactivité physique, l'âge et l'origine ethnique. Il y a 541 millions d’adultes dans le monde souffrant d’une intolérance au glucose (IGT), un facteur de risque important pour le DT2. (5,6) L'IGT et l'altération de la glycémie à jeun (IFG) représentent des conditions intermédiaires dans la « transition de la santé au DT2 » et sont des symptômes du prédiabète. (7,8) Notamment, le prédiabète représente une maladie à un stade précoce qui peut être inversée. Des études montrent que la progression du DT2 peut être réduite d'environ 58 % en trois ans grâce à des modifications du mode de vie. Une activité physique de 30 à 54 minutes au moins 2 à 5 jours par semaine est recommandée, ainsi qu'une alimentation saine. (9) Des efforts ont été déployés pour développer des modèles non invasifs de prédiction du risque de diabète basés sur des paramètres cliniquement disponibles. (10) L’apparition du DT2 implique des mécanismes complexes à plusieurs échelles, partant des niveaux moléculaire, tissulaire et organique, conduisant à un dysfonctionnement des processus physiologiques. Les biomarqueurs inflammatoires chroniques jouent un rôle important dans la pathogenèse du DT2. Reconnaître cette approche à plusieurs niveaux est une étape vers un diagnostic personnalisé de la maladie. Cependant, il reste des défis liés à la modélisation de la « transition entre la santé et le prédiabète » du point de vue des études de cas et des perspectives méthodologiques. (5,13,14) L'objectif de ce projet est le développement d'un prototype d'outil, visant à prédire en temps réel le risque prédiabétique. Cet outil intégrera une série de modèles mathématiques spécifiques au patient simulant le métabolisme, la production d'hormones pancréatiques, les métabolites du microbiome, les processus inflammatoires et la réponse du système immunitaire. Ces modèles ont été initialement développés au cours du projet FP7 MISSION-T2D et développés ensuite dans la mise en œuvre d'un modèle intégré, multiniveau et spécifique au patient, intégrant des données génétiques, métaboliques et nutritionnelles pour la simulation et la prédiction des processus métaboliques et inflammatoires dans le apparition et progression du DT2. (14-18) L'algorithme de prédiction utilisera une approche « d'apprentissage automatique informé par la physique » (PIML), combinant un ensemble de données complet provenant d'essais cliniques existants et nouveaux, avec une saisie continue de données via des capteurs portables. (19) L'algorithme final sera hébergé sur une plate-forme Web sur laquelle les professionnels de la santé et les patients pourront saisir des données provenant de plusieurs sources.

Une étude observationnelle prospective dédiée décrite dans cette application sera menée en Lettonie recrutant des participants adultes présentant des facteurs de risque métaboliques - surpoids et obésité de grade I, à des fins de collecte de données pour valider l'algorithme PIML d'apprentissage automatique développé pour la prédiction du risque en temps réel de pré-diabète.

La collecte de données a trois objectifs principaux : I. Données d'entrée pour le modèle MT2D in silico :

L'entrée des simulations comprend les paramètres de départ discrets suivants : sexe (H/F) ; poids; hauteur; nombre de séances d'activité physique (0, 1, 2, 3) ; durée de la séance d'activité physique (30, 60, 90 min) ; intensité en termes de % VO2max (40, 60) ; 3 repas par jour ; dans chaque repas sont précisés les glucides (faible, moyen, élevé), les protéines (faible, moyen, élevé) et les graisses (faible, moyen, élevé).

II. Validation des sorties MT2D : Les valeurs numériques de sortie des simulations du modèle incluent :

1) Marqueurs d'inflammation (enregistrés toutes les 8h) : Cellules B (B-1, B-2), PBL, TH (Th1, Th2, Th17, Treg), CTL, Treg, NK, MA, DC, EP, ADIP ( nombre, volume), IgM, IgG (IgG1, IgG2), IC, IL-2, IL-12, IFN-g, IL-4, TNF-a, TGF-b, IL-10, IL-6, IL- 18, IL-23, IFN-b, IL-1b, LPS, leptine ;

a) Résultats métaboliques (enregistrés toutes les minutes) : concentrations artérielles (glu, pyr, lac, ala, gly, FFA, tgl, O2, CO2) ; organes (22 métabolites); hormones (insuline, glucagon, épinéphrine) ; glucose à jeun ; taux d'apparition (glucose, alanine, triglycérides) ; bilan énergétique total quotidien ; %VO2max ; mesures anthropométriques : poids corporel, IMC, masse grasse, masse maigre.

III. Données pour la formation/validation de l'algorithme d'apprentissage automatique basé sur la physique (PIML) : données démographiques ; Données liées à la santé ; Données sur le mode de vie (par exemple, données sur la consommation alimentaire et données sur l'activité physique) ; ingestion continue via des capteurs portables (surveillance continue de la glycémie (CGM et suivi de l'activité physique, par exemple Fitbit Charge 5, EDIBit.) Ces appareils, tels que les montres intelligentes et les trackers de fitness/activité (par exemple Fitbit, Fibion, Apple Watch), sont équipés de capteurs capables de suivre diverses mesures de santé, notamment l'activité physique, la fréquence cardiaque, les habitudes de sommeil et, de plus en plus, la surveillance de la glycémie. (la surveillance continue non invasive de la glycémie est encore en cours de développement). (20,21) Ces données peuvent être utilisées pour identifier des modèles et des tendances dans l'état de santé d'une personne, ce qui peut aider à la détection précoce du diabète/prédiabète. (22) Les modèles d’apprentissage automatique (ML) montrent le potentiel d’améliorer la détection précoce en analysant divers facteurs de risque et en prédisant les résultats. Cependant, avant que ces modèles ne soient intégrés aux systèmes de santé et aux pratiques cliniques, ils doivent être rigoureusement évalués. L’une des méthodes les plus robustes pour une telle évaluation consiste à procéder à une validation externe utilisant des cohortes longitudinales. (23-26) Pendant l'étude clinique, les participants peuvent être assistés par un assistant numérique qui peut être utilisé pour passer des appels vocaux automatiques aux participants afin de collecter des données et de fournir une assistance et un suivi aux utilisateurs. L'assistant numérique utilise des dialogues prédéfinis (conçus par le personnel de l'essai) et les réponses vocales des participants sont enregistrées sous forme de texte/données dans la base de données de l'essai. La fonction de l'assistant numérique est considérée comme un complément à d'autres méthodes de capture de données telles que les questionnaires, les appareils portables, la messagerie et les appels téléphoniques réguliers.

Un sous-ensemble du participant recevra une e-SIM dédiée à l'étude (pour éviter d'utiliser un autre téléphone mobile), sur quel numéro le participant pourra être appelé par l'assistant numérique. Les participants seront informés du numéro d'abonné utilisé par l'assistant numérique, afin qu'ils puissent reconnaître ses appels entrants et décider librement de les accepter ou de les refuser, selon leur choix personnel. Les participants pourront arrêter ce service automatisé à tout moment.

Pendant l’étude clinique, les participants peuvent être assistés par un assistant numérique pour aider les personnes à mieux se conformer à l’étude clinique.

Un sous-ensemble du participant recevra une e-SIM dédiée à l'étude (pour éviter d'utiliser un autre téléphone mobile), sur quel numéro le participant pourra être appelé par l'assistant numérique. Les participants seront informés du numéro d'abonné utilisé par l'assistant numérique, afin qu'ils puissent reconnaître ses appels entrants et décider librement de les accepter ou de les refuser, selon leur choix personnel. Les participants pourront arrêter ce service automatisé à tout moment.

Chronologie et propositions : L'étude durera 15 mois. Durant cette période, 75 individus seront suivis pendant 4 mois. Le recrutement aura lieu de janvier 2024 à mars 2025, parallèlement à la période d'études.

Identification du sujet : Pour chaque participant qui a signé le formulaire de consentement éclairé du participant, l'enquêteur doit attribuer un numéro d'identification de participant unique à deux lettres et à trois chiffres.

Tous les fichiers de documents, formulaires et données (y compris les biomatériaux - échantillons d'urine, de sang et de selles) seront étiquetés avec cet identifiant de participant. Chaque participant, éligible et non éligible, sera documenté dans le journal de sélection et d'inscription.

Gestion des données : Les données des participants seront saisies dans un eCRF. Un eCRF sera fourni par les partenaires du consortium du projet Spindox Labs et CheckHealth. L'eCRF sera géré par le personnel de l'Université de Lettonie. Toutes les données de l'étude seront capturées dans l'eCRF et surveillées par le moniteur. Tous les processus seront traités conformément aux procédures opérationnelles standard (SOP).

Les données collectées à partir de capteurs portables et de questionnaires assistés à distance seront gérées par le stockage cloud LinkWatch pendant toute la durée du projet. Cela comprend des procédures de sauvegarde régulières et des dispositions de sécurité conformément au RGPD et à la politique de sécurité du CHK. La politique de sécurité est basée sur le cadre recommandé par l'Agence suédoise de contingence (Reg. 2016/679/UE), suivant la norme ISO/IEEE 27000.

Aucune forme papier des questionnaires ne sera utilisée, sauf la forme informée. Le formulaire de consentement sera conservé dans les archives de l'Université de Lettonie.

L'apport alimentaire en macronutriments sera obtenu grâce à un journal alimentaire de trois jours. Cela sera fourni de différentes manières : en initialisant la base de données sur les macronutriments avec la base de données Finelli, en utilisant Open Food Facts pour les aliments emballés. Pendant ce temps, les participants seront invités à doubler les informations en rédigeant manuellement un journal alimentaire pendant trois jours.

Lors de la visite 1 et de la visite 3, le questionnaire sur la fréquence alimentaire et à chaque visite, un rappel de 24 heures sera obtenu. L'activité physique sera suivie à l'aide d'un tracker FitBit Charge 5 disponible dans le commerce.

Entre la visite 1 et la visite 2, aucune recommandation spécifique ne sera fournie. Cette phase servira de période de collecte de données pour évaluer avec précision les facteurs liés au mode de vie actuel des participants. Pour fournir une plus grande diversité de données collectées, des recommandations en matière d'activité physique et d'alimentation saine seront fournies aux participants lors de la visite 2. Ces prescriptions seront conformes aux directives pertinentes de l'OMS et résumées dans du matériel distribué.

Chez les patients atteints de DT2, l’exercice régulier augmente la sensibilité et la sécrétion d’insuline, améliorant ainsi la tolérance au glucose. Il est à noter qu’une seule séance d’exercice peut améliorer la sensibilité à l’insuline, alors qu’un exercice à long terme est nécessaire pour améliorer la fonction pancréatique chez les patients atteints de DT2. Les myokines sont des facteurs sécrétés par les muscles squelettiques, le tissu adipeux, le foie, l'intestin, etc. proposés comme médiateurs d'organes de diaphonie impliqués dans les adaptations métaboliques à l'exercice. L'IL-6, l'IL-2, l'IL-10, la leptine, seront évaluées à des fins de validation PIML.

Des échantillons de sang des patients inscrits lors des trois visites de cohorte (visite 1, visite 2 et visite 3) seront collectés et initialement traités pour obtenir des échantillons de plasma et temporairement stockés (à -80°C) par le site de recrutement (voir ci-dessous le traitement des échantillons de sang avant expédition).

Des échantillons de plasma seront expédiés au partenaire du projet Italian Liver Foundation (FIF) à Basovizza, Trieste (Italie). Au FIF, les échantillons de plasma seront conservés au congélateur à température (-80°C) et à accès contrôlé pendant 10 ans.

Au FIF, les échantillons par lots seront décongelés et traités ultérieurement pour déterminer les abondances plasmatiques d'interleukines (IL-2, IL-6, IL-10 et leptine).

Le sang sera collecté pour la détermination des tests sanguins cliniques sur le site d'étude et pour le transfert d'échantillons au FIF pour une analyse plus approfondie des biomarqueurs et une conservation à l'Université de Lettonie.

Les participants prélèveront leurs échantillons fécaux à la maison (ensemble deux échantillons - respectivement lors de la première et de la deuxième visite). L’objectif principal de la collecte d’échantillons fécaux est de créer une biobanque de PRAESIIDIUM durable. Par la suite, des échantillons de matières fécales pourront être traités pour une analyse du microbiome. Après son arrivée à l'hôpital local, l'échantillon doit être congelé à -80°C jusqu'à son traitement. Traitement ultérieur - sous réserve de disponibilité de fonds supplémentaires (Fondazione Italiana Fegato ONLUS, Italie).