グローバル止血アッセイおよびフィブリン凝固超微細構造による MIM8 の全体的な止血能力の評価 (Mim8-TGT)

血友病Aは、第VIII因子の欠損を特徴とするX関連疾患です。 この病気の臨床的特徴は、自然出血の傾向が増加することであり、出血の 90% を占めるのは関節症です。 血友病性関節症の発症に加えて、FVIII の凝固活性を阻害する同種抗体の出現は、依然として血友病 A の治療に関連して最も恐れられている合併症です。血友病 A 患者の 30% がこれらの阻害剤を発症しており、標準的な補充療法による治療が無効になっています。 。 エミシズマブが承認されるまでは、活性化プロトロンビン複合体濃縮物（aPCC）や活性化組換え活性化第VII因子（rFVIIa）などのバイパス剤が、阻害剤による血友病Aの治療として承認された唯一の治療法でした。 バイパス療法に対する反応は、多くの場合、予測不可能で変動し、監視するのが困難です。

エミシズマブは、テナーゼ複合体における FVIIIa の活性を模倣する第一世代の二重特異性抗体です。 エミシズマブを用いたHAVEN 1臨床試験(1)の初期に、平均累積量>100U/kg/24時間のaPCCが24時間以上投与された場合、血栓性微小血管症(TMA)および血栓性イベントの症例が報告された。エミシズマブを受けている患者は、その結果、HAVEN 1試験とその後の試験で、止血を達成できると予想される最低用量のバイパス剤を使用し、可能であればエミシズマブとaPCCの併用を避けることが推奨されるようにプロトコールが調整された。 これまでのところ、エミシズマブが既存のレベルのトロンビン生成を提供することがわかっているため、エミシズマブを予防投与されている患者における突出性出血の治療法として提案されている唯一の戦略は、低力価の阻害剤を使用する患者におけるrFVIIa、FVIII、およびより低用量のaPCCを含む。 (2) 血栓性合併症 (TMA および VTE) の発症につながる正確なメカニズムはまだほとんど理解されていませんが、aPCC の複数回投与によるエミシズマブの基質である FIX および FX の蓄積については多くの推測がなされています (3)

Mim8 は、阻害剤を使用した場合と使用しない場合の HA 患者の皮下予防治療のために設計された、新規の次世代 FVIIIa 模倣薬です。 Mim8 は、活性化血小板のリン脂質表面で FIXa と FX を架橋し、FIXa のタンパク質分解活性を増強し、効果的な FX 活性化を促進することにより、FVIIIa 機能を模倣する完全ヒト二重特異性抗体です。 in vitro HA 様ヒト血液および in vivo HA マウスモデルを使用した研究のデータは、Mim8 が FVIII 模倣体エミシズマブの配列同一類似体 (SIA) よりも約 15 倍強力であることを示しています (4)。 カニクイザルにおける Mim8 非臨床安全性プログラムでは、最大 3 mg/kg/週 (予想される臨床曝露量の数倍) を 26 週間皮下投与すると、血栓の兆候がなく、トロンビン生成と APTT において観察される関連する薬力学効果が得られることが示されました。または過剰な凝固活性化。 これまでのところ、Mim8 凝固促進活性は血小板の少ない血漿サンプルのみで評価されています (5,6)。

この in vitro 研究は、Mim8 をモニタリングするために TGA を評価することを目的としています。 我々は、使用するトリガーが異なると、TG プロファイル (ETP およびピーク トロンビン) が異なる可能性があると仮説を立てました。 我々は最近、複合トリガー（低 TF + 低 FIXa）を使用することで、エミシズマブの止血活性をより適切に検出できるように TGA を修正しました。 エミシズマブとは異なり、Mim8 は FIXa のタンパク質分解活性を 15,000 倍の範囲で刺激します。 したがって、Mim8 とエミシズマブでは TGA テスト条件が異なる可能性があります。