EVALUERING AV DEN SAMLEDE HAEMOSTATISKE KAPASITETEN TIL MIM8 MED GLOBAL HAEMOSTASIS ANALYSER OG FIBRIN KOLOPP ULTRASTRUKTUR (Mim8-TGT)

Hemofili A er en X-koblet lidelse karakterisert ved mangel på faktor VIII. Det kliniske kjennetegnet ved denne sykdommen er økt tendens til spontan blødning med hemartrose som står for 90 % av blødningene. I tillegg til utvikling av hemofili artropati, er fremveksten av alloantistoffer som hemmer den koagulerende aktiviteten til FVIII fortsatt den mest fryktede komplikasjonen knyttet til behandling av hemofili A. 30 % av pasientene med hemofili A utvikler disse inhibitorene, noe som gjør behandling med standard erstatningsterapi ineffektiv. . Frem til godkjenningen av emicizumab var omkjøringsmidler som aktivert protrombinkomplekskonsentrat (aPCC) og aktivert rekombinant aktivert faktor VII (rFVIIa) de eneste godkjente terapiene for behandling av hemofili A med hemmere. Responsen på bypassbehandling er ofte uforutsigbar, variabel og vanskelig å overvåke.

Emicizumab er et førstegenerasjons bispesifikt antistoff som etterligner aktiviteten til FVIIIa i tenasekompleks. Tidlig i den kliniske studien med HAVEN 1 med emicizumab (1), ble tilfeller av trombotisk mikroangiopati (TMA) og trombotiske hendelser rapportert når en gjennomsnittlig kumulativ mengde på >100 U/kg/24 timer med aPCC ble administrert i 24 timer eller mer for å pasienter som får emicizumab, noe som resulterer i en protokolljustering for HAVEN 1-studien og påfølgende studier for å anbefale bruk av de laveste dosene av bypassmidler som forventes å oppnå hemostase, og unngå kombinasjonen av emicizumab og aPCC hvis mulig. Så langt er de eneste foreslåtte strategiene for behandling av hendelser med gjennombruddsblødninger hos pasienter på emicizumab-profylakse rFVIIa, FVIII hos pasienter med lav titer av hemmere og lavere doser av aPCC, vel vitende om at emicizumab gir et eksisterende nivå av trombingenerering. (2) Mens den eksakte mekanismen som fører til utvikling av trombotiske komplikasjoner (TMA og VTE) fortsatt er dårlig forstått, spekulerte mange på akkumulering av FIX og FX, substratene til emicizumab, med flere doser av aPCC (3)

Mim8 er en ny, neste generasjons FVIIIa-mimetikk utviklet for subkutan profylaktisk behandling av pasienter med HA med og uten inhibitorer. Mim8 er et fullt humant, bispesifikt antistoff som etterligner FVIIIa-funksjonen ved å bygge bro mellom FIXa og FX på fosfolipidoverflaten til aktiverte blodplater, noe som øker den proteolytiske aktiviteten til FIXa, og dermed letter effektiv FX-aktivering. Data fra studier med in vitro HA-lignende humant blod, så vel som in vivo HA-musemodeller, indikerer at Mim8 er ~15 ganger mer potent enn en sekvensidentisk analog (SIA) av FVIII-mimetikken emicizumab (4). Mim8 ikke-klinisk sikkerhetsprogram hos cynomolgus-aper viste at subkutan administrering av opptil 3 mg/kg/uke (flere ganger høyere enn forventet klinisk eksponering) i 26 uker resulterte i relevante farmakodynamiske effekter, observert i trombingenerering og APTT, uten tegn til tromber. eller overdreven koagulasjonsaktivering. Så langt ble Mim8-prokoagulantaktivitet kun evaluert i blodplatefattige plasmaprøver (5,6)

Denne in vitro-studien tar sikte på å evaluere TGA for å overvåke Mim8. Vi antok at TG-profiler (ETP og peak thrombin) kan være forskjellige med forskjellige triggere som brukes. Vi modifiserte nylig TGA for bedre å oppdage hemostatisk aktivitet av emicizumab, ved å bruke en kombinert trigger (lav TF+lav FIXa). Til forskjell fra emicizumab, stimulerer Mim8 den proteolytiske aktiviteten til FIXa i området 15 000 ganger. TGA-testforholdene kan derfor være forskjellige for Mim8 og emicizumab.