ОЦЕНКА ОБЩЕЙ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЙ СПОСОБНОСТИ MIM8 С ПОМОЩЬЮ АНАЛИЗА ГЛОБАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА И УЛЬТРАСТРУКТУРЫ ФИБРИНОВОГО Сгустка (Mim8-TGT)

Гемофилия А — Х-сцепленное заболевание, характеризующееся дефицитом фактора VIII. Клиническим признаком этого заболевания является повышенная склонность к спонтанным кровотечениям, при этом гемартрозы составляют 90% кровоизлияний. Помимо развития гемофилической артропатии, появление аллоантител, ингибирующих коагулянтную активность FVIII, остается наиболее опасным осложнением, связанным с лечением гемофилии А. У 30% пациентов с гемофилией А развиваются эти ингибиторы, что делает лечение стандартной заместительной терапией неэффективным. . Вплоть до одобрения эмицизумаба обходные агенты, такие как активированный концентрат протромбинового комплекса (aPCC) и активированный рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa), были единственными одобренными методами лечения гемофилии А с помощью ингибиторов. Реакция на обходную терапию часто непредсказуема, вариабельна и ее трудно контролировать.

Эмицизумаб представляет собой биспецифическое антитело первого поколения, имитирующее активность FVIIIa в теназном комплексе. В начале клинического исследования HAVEN 1 с эмицизумабом (1) сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА) и тромботических событий, когда в среднем кумулятивное количество aPCC >100 ЕД/кг/24 часа вводилось в течение 24 часов или более пациентов, получающих эмицизумаб, что привело к корректировке протокола исследования HAVEN 1 и последующих исследований, чтобы рекомендовать использовать самые низкие дозы обходных агентов, которые, как ожидается, обеспечат гемостаз, и избегать комбинации эмицизумаба и аПКЦ, если это возможно. На сегодняшний день единственные предложенные стратегии лечения случаев прорывных кровотечений у пациентов, получающих профилактику эмицизумабом, включают rFVIIa, FVIII у пациентов с низким титром ингибиторов и более низкие дозы aPCC, зная, что эмицизумаб обеспечивает существующий уровень образования тромбина. (2) Хотя точный механизм, приводящий к развитию тромботических осложнений (ТМА и ВТЭ), остается плохо изученным, многие предполагают накопление FIX и FX, субстратов эмицизумаба, при многократном приеме aPCC (3)

Mim8 — это новый миметик FVIIIa следующего поколения, разработанный для подкожного профилактического лечения пациентов с ГА с ингибиторами и без них. Mim8 представляет собой полностью человеческое биспецифическое антитело, которое имитирует функцию FVIIIa путем связывания FIXa и FX на фосфолипидной поверхности активированных тромбоцитов, усиливая протеолитическую активность FIXa и, таким образом, способствуя эффективной активации FX. Данные исследований с использованием HA-подобной человеческой крови in vitro, а также моделей HA на мышах in vivo показывают, что Mim8 примерно в 15 раз более эффективен, чем аналог с идентичной последовательностью (SIA) миметика FVIII эмицизумаба (4). Программа доклинической безопасности Mim8 на яванских макак показала, что подкожное введение до 3 мг/кг/неделю (в несколько раз превышающее ожидаемое клиническое воздействие) в течение 26 недель приводило к значимым фармакодинамическим эффектам, наблюдаемым в отношении образования тромбина и АЧТВ, без признаков тромбообразования. или чрезмерная активация коагуляции. До сих пор прокоагулянтная активность Mim8 оценивалась только в образцах плазмы с низким содержанием тромбоцитов (5,6).

Это исследование in vitro направлено на оценку TGA для мониторинга Mim8. Мы предположили, что профили ТГ (ЭТП и пик тромбина) могут различаться в зависимости от используемых триггеров. Недавно мы модифицировали ТГА для лучшего выявления гемостатической активности эмицизумаба, используя комбинированный триггер (низкий TF+низкий FIXa). В отличие от эмицизумаба, Mim8 стимулирует протеолитическую активность FIXa в 15 000 раз. Поэтому условия тестирования TGA могут различаться для Mim8 и эмицизумаба.