MIM8:N YLEISEN HEMOSTAATTISEN KAPASITEETIN ARVIOINTI GLOBAALISELLA HEMOSTAASIN MÄÄRITYKSELLÄ JA FIBRiinihyytymän ULTRASTRUKTUURILLA (Mim8-TGT)

Hemofilia A on X:ään liittyvä sairaus, jolle on tunnusomaista tekijä VIII:n puute. Tämän taudin kliininen tunnusmerkki on lisääntynyt taipumus spontaaniin verenvuotoon, ja hemartroosin osuus on 90 % verenvuodoista. Hemofiilisen artropatian kehittymisen lisäksi allovasta-aineiden ilmaantuminen, jotka estävät FVIII:n hyytymisaktiivisuutta, on edelleen pelätyin hemofilia A:n hoitoon liittyvä komplikaatio. 30 % hemofilia A -potilaista kehittää näitä estäjiä, mikä tekee tavanomaisesta korvaushoidosta tehotonta. . Emisitsumabin hyväksymiseen asti ohittavat aineet, kuten aktivoitu protrombiinikompleksikonsentraatti (aPCC) ja aktivoitu rekombinantti aktivoitu tekijä VII (rFVIIa), olivat ainoita hyväksyttyjä hoitoja hemofilia A:n hoitoon estäjillä. Hoidon ohitusvaste on usein arvaamaton, vaihteleva ja vaikeasti seurattava.

Emisitsumabi on ensimmäisen sukupolven bispesifinen vasta-aine, joka matkii FVIIIa:n aktiivisuutta tenaasikompleksissa. Emissitsumabilla tehdyn kliinisen HAVEN 1 -tutkimuksen (1) alussa ilmoitettiin tromboottisen mikroangiopatian (TMA) ja tromboottisten tapahtumien tapauksia, kun keskimäärin kumulatiivinen määrä >100 U/kg/24 tuntia aPCC:tä annettiin vähintään 24 tunnin ajan potilailla, jotka saavat emitsitsumabia, minkä seurauksena HAVEN 1 -tutkimuksen ja myöhempien tutkimusten protokollaa muutettiin siten, että suositellaan käytettäväksi pienimpien ohitusaineiden annoksia, joiden odotetaan saavuttavan hemostaasin, ja välttää emitsitsumabin ja aPCC:n yhdistelmää, jos mahdollista. Toistaiseksi ainoat ehdotetut strategiat läpimurtoverenvuototapahtumien hoitamiseksi potilailla, jotka saavat emitistsumabin estohoitoa, ovat rFVIIa, FVIII potilailla, joilla on alhainen inhibiittoritiitteri, ja pienemmät aPCC-annokset, kun tiedetään, että emitsitsumabi tuottaa olemassa olevan tason trombiinia. (2) Vaikka tarkka mekanismi, joka johtaa tromboottisten komplikaatioiden (TMA ja VTE) kehittymiseen, on edelleen huonosti ymmärretty, monet ovat spekuloineet emitistsumabin substraattien FIX:n ja FX:n kertymisestä useiden aPCC-annosten yhteydessä (3)

Mim8 on uusi, seuraavan sukupolven FVIIIa-mimeetti, joka on suunniteltu HA-potilaiden ihonalaiseen profylaktiseen hoitoon inhibiittoreiden kanssa tai ilman. Mim8 on täysin ihmisperäinen, bispesifinen vasta-aine, joka jäljittelee FVIIIa-toimintaa yhdistämällä FIXa:n ja FX:n aktivoituneiden verihiutaleiden fosfolipidipinnalla, lisäämällä FIXa:n proteolyyttistä aktiivisuutta ja siten helpottamalla tehokasta FX-aktivaatiota. Tiedot tutkimuksista, joissa käytettiin HA:n kaltaista ihmisverta in vitro, sekä in vivo HA-hiirimalleja, osoittavat, että Mim8 on noin 15 kertaa tehokkaampi kuin FVIII:n emitistsumabin sekvenssi-identtinen analogi (SIA) (4). Mim8:n ei-kliininen turvallisuusohjelma cynomolgus-apinoilla osoitti, että ihonalainen annos jopa 3 mg/kg/viikko (usean kertaa suurempi kuin odotettu kliininen altistus) 26 viikon ajan johti merkityksellisiin farmakodynaamisiin vaikutuksiin, joita havaittiin trombiinin muodostumisessa ja APTT:ssä ilman merkkejä trombista. tai liiallinen koagulaatioaktivaatio. Toistaiseksi Mim8-prokoagulanttiaktiivisuutta on arvioitu vain verihiutaleiden huonoista plasmanäytteistä (5,6)

Tämän in vitro -tutkimuksen tarkoituksena on arvioida TGA:ta Mim8:n seuraamiseksi. Oletimme, että TG-profiilit (ETP ja trombiinihuippu) voivat olla erilaisia ​​käytettäessä erilaisia ​​laukaisimia. Muutimme äskettäin TGA:ta havaitsemaan paremmin emitsitsumabin hemostaattisen aktiivisuuden käyttämällä yhdistettyä laukaisinta (matala TF+matala FIXa). Emisitsumabista poiketen Mim8 stimuloi FIXa:n proteolyyttistä aktiivisuutta 15 000-kertaisesti. TGA-testiolosuhteet voivat siksi olla erilaiset Mim8:lle ja emitistsumabille.