HODNOCENÍ CELKOVÉ HEMOSTATICKÉ KAPACITY MIM8 TESTY GLOBÁLNÍ HAEMOSTÁZY A ULTRASTRUKTURA FIBRINOVÉ KLOTINY (Mim8-TGT)

Hemofilie A je X vázaná porucha charakterizovaná nedostatkem faktoru VIII. Klinickým znakem tohoto onemocnění je zvýšený sklon ke spontánnímu krvácení s hemartrózou tvořící 90 % krvácení. Kromě rozvoje hemofilické artropatie zůstává nejobávanější komplikací související s léčbou hemofilie A vznik aloprotilátek, které inhibují koagulační aktivitu FVIII. U 30 % pacientů s hemofilií A se tyto inhibitory vyvinou, takže léčba standardní substituční terapií je neúčinná . Až do schválení emicizumabu byly bypassující látky jako koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) a aktivovaný rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) jedinými schválenými terapiemi pro léčbu hemofilie A pomocí inhibitorů. Odpověď na bypassovou terapii je často nepředvídatelná, proměnlivá a obtížně sledovatelná.

Emicizumab je bispecifická protilátka první generace napodobující aktivitu FVIIIa v tenázovém komplexu. Na začátku klinické studie HAVEN 1 s emicizumabem (1) byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) a trombotických příhod, kdy bylo v průměru podáno kumulativní množství >100 U/kg/24 hodin aPCC po dobu 24 hodin nebo déle. pacientů užívajících emicizumab, což vedlo k úpravě protokolu pro studii HAVEN 1 a následné studie s cílem doporučit použití nejnižších dávek bypassových látek, u kterých se očekává dosažení hemostázy, a pokud možno vyhnout se kombinaci emicizumabu a aPCC. Dosud jediné navrhované strategie pro léčbu příhod krvácení z průlomu u pacientů na profylaxi emicizumabem zahrnují rFVIIa, FVIII u pacientů s nízkým titrem inhibitorů a nižšími dávkami aPCC, s vědomím, že emicizumab poskytuje existující úroveň tvorby trombinu. (2) Zatímco přesný mechanismus vedoucí k rozvoji trombotických komplikací (TMA a VTE) zůstává nedostatečně objasněn, mnozí spekulují o akumulaci FIX a FX, substrátů emicizumabu, s více dávkami aPCC (3)

Mim8 je nové mimetikum FVIIIa nové generace určené pro subkutánní profylaktickou léčbu pacientů s HA ​​s inhibitory i bez nich. Mim8 je plně lidská, bispecifická protilátka, která napodobuje funkci FVIIIa přemostěním FIXa a FX na fosfolipidovém povrchu aktivovaných krevních destiček, zesiluje proteolytickou aktivitu FIXa, a tím usnadňuje účinnou aktivaci FX. Údaje ze studií využívajících in vitro HA podobnou lidskou krev, stejně jako in vivo HA myší modely, naznačují, že Mim8 je ~15krát účinnější než sekvenčně identický analog (SIA) mimetického emicizumabu FVIII (4). Neklinický bezpečnostní program Mim8 u opic cynomolgus ukázal, že subkutánní podávání až 3 mg/kg/týden (několikanásobně vyšší než očekávaná klinická expozice) po dobu 26 týdnů vedlo k relevantním farmakodynamickým účinkům, pozorovaným při tvorbě trombinu a APTT, bez známek trombů nebo nadměrná aktivace koagulace. Dosud byla prokoagulační aktivita Mim8 hodnocena pouze ve vzorcích plazmy chudé na krevní destičky (5,6).

Tato in vitro studie má za cíl vyhodnotit TGA pro sledování Mim8. Předpokládali jsme, že profily TG (ETP a vrchol trombinu) se mohou lišit s různými použitými spouštěči. Nedávno jsme upravili TGA, abychom lépe detekovali hemostatickou aktivitu emicizumabu pomocí kombinovaného spouštěče (nízká TF+nízká FIXa). Na rozdíl od emicizumabu Mim8 stimuluje proteolytickou aktivitu FIXa v rozsahu 15 000krát. Podmínky testu TGA se proto mohou pro Mim8 a emicizumab lišit.